Usages de la colistine en médecine humaine et vétérinaire : exploration pharmacocinétique et problématique d'antibiorésistance

Use of colistin in veterinary and human medicine : pharmacokinetic exploration and antimicrobial resistance issue

• Auteur / Autrice : Alexis Viel
• Direction : Nicolas Grégoire, Jérôme Henri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 12/12/2017
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire pharmacologie des anti-infectieux (Poitiers ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : William Couet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Grégoire, Jérôme Henri, Michel Laurentie, Frédéric Yves Bois
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Bousquet-Mélou, Patrick de Becker

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Thérapeutique expérimentale

Colistine

Résistance aux antibiotiques

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Colistine

Antibiorésistance

Pharmacocinétique

Modèle animal

Gène mcr-1

Modèle PBPK

Médecine humaine

Médecine vétérinaire

Colistin

Antibioresistance

Pharmacokinetics

Animal model

Mcr-1

PBPK model

Human medecine

Veterinary medecine

Résumé

La colistine est un vieil antibiotique, utilisé à la fois en médecine humaine et vétérinaire. Cependant, l'arsenal antibiotique étant de plus en plus limité, la colistine apparait comme un des derniers remparts dans la lutte contre les bactéries multi-résistantes chez l'Homme. Afin de préserver l'efficacité de la colistine, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse : (i) les risques de sélection de résistance à la colistine en lien avec la découverte fin 2015 d'un gène porté par un plasmide (mcr-1). Ainsi, l'impact de l'usage de colistine par voie orale en production porcine a été évalué in vivo et une absence de sélection a été observée dans nos conditions expérimentales. De façon similaire, l'usage (minoritaire) de colistine en médecine humaine comme prophylaxie de décontamination digestive sélective (SDD) a été étudié chez des rats hébergeant un microbiote intestinal humain. Les résultats préliminaires ne montrent pas non plus d'effet de sélection. (ii) le développement d'un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) chez le porc pour l'usage par voie systémique de la colistine et de sa prodrogue, le colistine méthanesulfonate (CMS). Ce modèle a permis d'explorer la distribution tissulaire du CMS et de la colistine, notamment au niveau rénal où la toxicité est la plus fréquente. Comme application de ce modèle, l'estimation des temps d'attente avant abattage lors d'usage de CMS chez le porc a été effectué. Enfin, la capacité des modèles PBPK à réaliser des extrapolations intra et inter-espèces a été utilisé pour adapter ce modèle chez l'adulte et l'enfant, afin de pouvoir prédire les concentrations plasmatiques de colistine lors d'un traitement.

Colistin is an old antibiotic used in human and veterinary medicine. However, as less and less antibiotics are discovered, colistin is considered as a last-line antibiotic to fight against multi-drug resistant bacteria in human. In order to preserve the efficacy of colistin, two issues were investigated in this thesis:(i) Risks of selection of bacteria resistant to colistin, in conjunction with the discovery by the end of 2015 of a plasmid-mediated resistance gene (mcr-1). Thus, the impact of oral use of colistin in pigs was assessed in vivo and no selection was observed in our experimental conditions. Similarly, the use of colistin in human medicine for selective digestive decontamination was studied thanks to human flora‐associated rats. Preliminary results were also neither in favour of a selective effect of colistin.(ii) development of a physiologically-based pharmacokinetic model (PBPK) in pigs for the systemic use of colistin and its prodrug, the colistimethate sodium (CMS). This model provided a further insight into CMS and colistin tissue distribution, especially in kidneys where toxic effects are frequent. As a model application, the withdrawal period after use of CMS in pigs was estimated. Then, we used the ability of PBPK models to carry out intra and inter-species extrapolations in order to adapt this model in adults and children and eventually predict the plasmatic concentrations of colistin during a treatment with CMS.