Améliorer la comprehension moléculaire du syndrome de Waardenburg

par Sarah Issa

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Véronique Pingault.

Soutenue le 05-05-2017

à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale (laboratoire) .

Le président du jury était Benoît Funalot.

Le jury était composé de Stefano Marullo, Jean-Michel Rozet.

Les rapporteurs étaient Véronique Delmas, Cédric Le Caignec.


  • Résumé

    Le syndrome de Waardenburg (WS) est une neurocristopathie englobant des anomalies auditives et pigmentaires et est due à l'absence de mélanocytes dans les cheveux, la peau, les yeux et la cochlée. D'autres signes cliniques comme les anomalies musculo-squelettiques ou craniofaciales, la maladie de Hirschsprung ou des anomalies neurologiques caractérisent les différents sous-types de ce syndrome (WS1-WS4).Depuis la mise en évidence de PAX3 en 1992, cinq gènes majeurs ont été liés au WS. Néanmoins, un grand nombre de cas restent inexpliqués, particulièrement dans le WS2 qui est le sous-type le plus difficile à diagnostiquer cliniquement, du fait de l’absence d’autre signe caractéristique. Les cinq principaux gènes, PAX3, MITF, SOX10, EDNRB et EDN3, semblent faire partie d'un réseau de régulation génique.Le but de mon projet de doctorat portait sur l’amélioration de la compréhension moléculaire et génétique du WS2. Ainsi, un séquençage d’exome a été réalisé sur des trios et des familles atteints de WS2.Après l'identification d'une mutation de EDNRB (précédemment impliqué dans le WS4) chez un patient présentant un WS2, le criblage d'autres cas a révélé des variations supplémentaires dans ce gène. Des investigations cliniques complémentaires, des études moléculaires et des tests fonctionnels in vitro ont révélé un mode d'hérédité dominant avec une pénétrance incomplète. Nous avons estimé que les mutations du gène EDNRB étaient responsables de 5-6% des cas de WS2. Cette découverte contribue à une meilleure compréhension des voies de signalisation moléculaires de ce syndrome et confirme sa complexité génétique.

  • Titre traduit

    Enhancing the molecular understanding of Waardenburg Syndrome


  • Résumé

    Waardenburg Syndrome (WS) is a neurocristopathy that encompasses both auditory and pigmentary abnormalities and is usually due to an absence of melanocytes from the hair, skin, eyes and cochlea. Additional clinical findings such as musculoskeletal or craniofacial abnormalities, Hirschsprung disease or neurological deficiencies characterize the different subtypes of this syndrome (WS1-WS4).Starting with PAX3 in 1992, five major genes have been linked to WS. Nevertheless, a lot of cases remain unexplained, especially in WS2, which is the most difficult subtype to diagnose on the clinical point of view as it lacks any other feature. The five main genes; PAX3, MITF, SOX10, EDNRB and EDN3, seem to be part of a gene regulatory network.My PhD project was to enhance the molecular and genetic understanding of WS2. To do so, whole exome sequencing was performed on trios and families with WS2. After the identification of a mutation in EDNRB (previously involved in WS4) in a WS2 patient, screening of other cases revealed additional variations in this gene. Complementary clinical investigations, molecular studies and in vitro functional tests unraveled a dominant mode of inheritance with incomplete penetrance. We evaluated EDNRB mutations to be responsible for 5-6% of WS2 cases. This discovery helps in better understanding the molecular pathways of this syndrome and further confirms its genetic complexity.

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