Understanding the role of perivascular macrophages in Parkinson's disease pathophysiology

par Jaime Fuentealba

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Stéphane Hunot.

Soutenue le 28-09-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre Aucouturier.

Le jury était composé de Isabelle Brunet, Pascal Derkinderen, Guillaume Dorothée.

Les rapporteurs étaient Emmanuel Brouillet, Pierre Gressens.

  • Titre traduit

    Rôle physiopathologique des macrophages périvasculaires dans la maladie de Parkinson


  • Résumé

    La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) en lien avec l’agrégation de l’α-synucléine (α-Syn) sous la forme d’inclusions intraneuronales. De nombreux travaux supportent l’idée que des interactions neuro-immunes, favorisées par des altérations du système vasculaire cérébral, sont impliquées dans les mécanismes pathologiques de la MP. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à une population myéloïde particulière qui borde les vaisseaux: les macrophages périvasculaires (MPVs). Nous mettons en évidence chez des patients parkinsoniens et des souris développant une synucléinopathie dégénérative, une augmentation proliférative des MPVs. Leur ablation entraîne une aggravation du phénotype dégénératif chez les souris synucléinopathiques, suggérant un rôle protecteur qui ne serait toutefois pas lié à une régulation de la microgliose. Nous observons néanmoins que l’absence de MPVs s’associe à une augmentation vasculaire de VCAM-1 et de l’infiltrat T CD4+ et CD8+. Par ailleurs, leur absence entraîne une accélération de la diffusion de la synucléinopathie suite à l’injection de fibrilles d’α-Syn. Nous faisons l’hypothèse que les MPVs sont essentiels dans la clairance des assemblages extracellulaires d’α-Syn en raison de leur activité de phagocytose mais aussi de leur importance dans la régulation des flux paravasculaires et lymphatiques, comme le montrent nos expériences d’infusion de traceurs fluorescents. Au total, nos travaux soulignent l’importance des MPVs dans la régulation de la toxicité et la diffusion de la synucléinopathie et en font une cible thérapeutique potentielle pour la MP.


  • Résumé

    Parkinson’s disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) associated to the aggregation of α-synuclein (α-Syn) that forms intraneuronal inclusions. In addition, mounting evidence suggest that neuro-immune interactions, favoured by cerebrovascular alterations, are involved in the pathomechanisms of PD. In this work, we focus on a myeloid population that surrounds blood vessels: perivascular macrophages (PVMs). We show that both in PD patients and in a mouse model of degenerative synucleinopathy, there is an increased proliferative recruitment of PVMs within the SN. We also found that specific ablation of PVMs aggravates the degenerative phenotype in synucleinopathic mice. PVMs-mediated neuroprotection is not likely linked to regulatory mechanisms of microglial cell response. Interestingly, the absence of PVMs is associated with higher vascular expression of VCAM-1 and enhanced infiltration of CD4+ and CD8+ T-cells, whose pathogenic role remains to be determined. We also observe that PVMs deficiency leads to an increased spreading of α-Syn pathology following striatal injections of α-Syn fibrils. We hypothesize that PVMs might be essential for the clearance of toxic α-Syn species due to their phagocytic activity, but also to their importance in regulating interstitial and cerebrospinal fluid (CSF) circulation, as shown by analysing CSF movement via the infusion of fluorescent tracers in PVMs-deficient conditions. Overall, our data highlight the importance of PVMs in regulating the toxicity and propagation of synucleinopathy and provide a rationale for therapeutic strategies aimed at boosting PVMs functions in PD.

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