Peptides vipérins à activité anti-intégrines : intérêt dans le traitement des pathologies ischémiques de la rétine et les DMLA

Integrins inhibitor isolated from snake venom for the treatment of ischemic retinopathies and AMD

• Auteur / Autrice : Fadoua Montassar
• Direction : Xavier Guillonneau, Naziha Marrakchi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 29/09/2017
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Université de Carthage (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Hafedh Abdelmelek
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christina Zeitz, Erij Messadi épouse Laribi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ilaria Cascone, Amal Ben Ammar El Gaaied
• DOI : 10.70675/7388b1ddz3be3z4d16z935ezddf935ec3ae2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Intégrines

Lectines

Rétinopathies

Serpents

Venin

Mots clés libres

Intégrines

Lectine de type C

Venin de serpent

Rétinopathie

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Angiogenèse

Age-related macular degeneration (AMD)

Retinopathy

Snake venom

Résumé

Les rétinopathies ischémiques et la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) sont la principale cause de malvoyance respectivement chez les personnes en âge de travailler et les personnes agées. Les néovascularisations choroïdiennes (NVC) et rétiniennes et l’œdème maculaire associés à ces pathologies sont traités à l’aide de biomolécules qui ciblent uniquement la voie de signalisation des VEGF. Le développement de thérapies indépendantes de cette voie permettrait d’offrir aux patients résistants aux anti-VEGF une alternative thérapeutique pour préserver leur vision. Les intégrines αvβ3 et αvβ5, impliquées dans la néovascularisation oculaire, apparaissent ainsi comme une cible alternative intéressante. La Lébécetine (LCT), une lectine de type-C, de 30 kDa et de structure hétérodimèrique issue de venin de serpent Macrovipera lebetina interagit spécifiquement avec les intégrines α5β1 et αvβ3, αvβ5. La LCT a une activité anti-angiogénique in vitro sur des cellules endothéliales microvasculaire du cerveau humain (HBMEC) et in vivo sur le modèle de la membrane chorioallantoïde du poulet (CAM). Afin d’étudier son effet sur la néovascularisation oculaire, nous avons eu recours aux modèles d’angiogenèse ex vivo utilisant des explants aortique ou choroïdien cultivés en présence de LCT, puis son effet a été évalué in vivo dans un modèle de NVC chez la souris et également sur la néovascularisation rétinienne dans le modèle de rétinopathie induite par l’oxygène (RIO). Nos données démontrent qu’une injection unique de LCT est capable de réduire la NVC et rétinienne dans ces modèles sans affecter les vaisseaux quiescents matures indiquant un bon profil d’innocuité.

Ischemic retinopathies and the wet form of age-related macular degeneration (AMD) are characterized by devastating angiogenesis responsible for the majority of irreversible blindness. Current therapies include use of anti-VEGF agents to reduce choroidal neovascularization and edema. These treatments are effective in most cases, but spontaneous or acquired resistance to anti-VEGF highlight a need for additional alternative therapies. In recent years, pharmacological inhibition of αvβ3 and αvβ5, which regulate endothelial cell proliferation and stabilization, have emerged as new therapeutic tools for the treatment of these diseases. Lebecetin (LCT), a 30-kDa heterodimeric C-type lectin that is isolated from Macrovipera lebetina venom, interacts with α5β1 and αv-containing integrins (αvβ3, αvβ5). We previously showed that LCT has an anti-angiogenic effect in vitro on human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) and in vivo in a chick chorioallontoic membrane assay (CAM). To evaluate the inhibitory effect of LCT on ocular angiogenesis, we cultured aortic and choroidal explants in the presence of LCT and analyzed the effect of LCT on choroidal neovascularization in the mouse CNV model and on retinal neovascularization in the oxygen induced retinopathy (OIR) model. Our data demonstrated that a single injection of LCT efficiently reduced choroidal and retinal neovascularization in these models with no significant effect on mature blood vessels predicting a good safety profile.