Unraveling the mechanisms responsible for the onset of catagen

par Marine Duchamp De Lageneste

Thèse de doctorat en Biologie du développement et dynamique des cellules souches

Sous la direction de Yann Barrandon et de Thierry Jaffredo.

Soutenue le 12-06-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Laboratoire de Biologie du Développement (laboratoire) .

Le jury était composé de Naveiras Olaia, Selim Aractingi.

Les rapporteurs étaient Alain Hovnanian, Olga Shakhova.

  • Titre traduit

    Explorer les mécanismes responsables du déclenchement de la phase catagène


  • Résumé

    Le follicule pileux est un micro-organe spécifique des mammifères responsable de la formation des poils. Au cours de la vie postnatale, le follicule pileux subit des phases récurrentes de croissance (anagène), régression (catagène) et repos (télogène). Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régulent le cycle pilaire rappellent certains des évènements qui ont lieu durant la morphogénèse. Bien qu’il y ait eu des avancées significatives dans la connaissance de la biologie du follicule pileux ; les mécanismes qui régulent le passage de la phase anagène à la phase catagène restent mystérieux. Fgf5, un membre de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes, a été identifié comme un régulateur clé de la transition anagène-catagène. Les souris qui ne produisent pas de protéine Fgf5 active présentent un phénotype angora (go/go) caractérisé par une phase anagène plus longue et de longs poils. Cependant, les follicules pileux n’ayant pas Fgf5, entrent quand même dans la phase catagène, ce qui suggère que d’autres mécanismes contribuent au control du cycle pilaire. Des précédents résultats obtenus dans notre laboratoire ont établis une relation très proche entre le déclenchement de la phase catagène et le diamètre du poil. En utilisant le follicule de vibrisse comme modèle, nous avons confirmé ces résultats en démontrant, par in hybridation in situ, que l’expression du gène Fgf5 s’active dans les cellules de la gaine épithéliale externe localisées dans la région supra-bulbaire, progressivement l’expression de Fgf5 s’étend jusqu’à l’extrémité inférieur de la gaine épithéliale externe et s’éteint quelques jours avant le début de la phase catagène, de nouveau dans les cellules de la gaine épithéliale externe localisées dans la partie supra-bulbaire. Nous avons également démontré que le nombre de couche cellulaires dans la région du cortex du poil, augmente progressivement au cours du temps jusqu’à atteindre exactement le même nombre de couche, quelques jours avant la fin de la phase de croissance, chez la souris sauvage et la souris Fgf5LacZ/LacZ. Ces résultats confirment notre hypothèse établissant que Fgf5 ne déclenche pas de façon direct la phase catagène. Ensuite, nous avons démontré pour la première fois que les cellules progénitrices du cortex peuvent se diviser symétriquement. Ces divisions symétriques très rares se traduisent, quelques jours après, en la formation d’une nouvelle couche cellulaire dans le cortex du poil. Ces résultats appuient notre hypothèse qu’une boucle de régulation complexe impliquant, la gaine épithéliale externe, la papille dermique (qui exprime Fgfr1, le récepteur de Fgf5), la matrice et la région supra-bulbaire ; est indispensable au control du cycle pilaire. Nous avons ensuite démontré par qRT-PCR et des marquages immunologiques que plusieurs canaux mécano-sensitifs sont exprimés de façon spécifique dans ces régions d’intérêts. De plus, plusieurs gènes importants pour la signalisation, sont également exprimés dans ces régions. Tout cela mis ensemble nos résultats soutiennent l’hypothèse provocatrice que la croissance progressive de la largeur du poil induit une pression mécanique qui entraine l’activation de canaux mécano-sensitifs, qui vont à leur tour activer des voies de signalisation pour finalement contrôler l’expression de Fgf5 dans la région supra-bulbaire et ainsi contrôler le cycle pilaire.


  • Résumé

    The hair follicle is a skin micro-organ specific to mammals and responsible for the formation of the hair. During postnatal life, the hair follicle undergoes recurrent phases of growth (anagen), regression (catagen) and rest (telogen) termed the hair cycle. The cellular and molecular mechanisms that regulate the hair cycle recapitulate some of the events occurring during morphogenesis. Despite significant advances in the understanding of biology of the hair follicle, the mechanisms regulating the switch from anagen to catagen remain mysterious. Fgf5, a member of the fibroblast growth factor family, has been proposed as a key regulator of the transition between anagen and catagen. Mice that do not produce active Fgf5 have an angora (go/go) phenotype characterized by an extended anagen phase and long hairs. Nevertheless, Fgf5 null hair follicles still enter catagen, suggesting that other mechanisms contribute to the control of the hair cycle. Previous work in the laboratory using Fgf5Lacz/LacZ null mice has unraveled a close connection between the onset of catagen and the diameter of the hair. Using the whisker follicle as a model system, we have confirmed these results and demonstrated by in situ hybridization that the expression of the Fgf5 gene is switched-on in the supra-bulbar region of the outer root sheath, progressively extends towards the lower extremity of the outer root sheath and is switched-off in the supra-bulbar region of the outer root sheath several days before the onset of catagen. We have also demonstrated that the number of cell layers in the hair cortex progressively increases with time to reach the exact same number a few days before the end of anagen in both wild-type and Fgf5 null follicles confirming our working hypothesis that Fgf5 does not directly trigger catagen. Next, we have demonstrated for the first time that the basal cortex-forming cells could divide symmetrically. These rare symmetrical divisions result in the formation of additional cell layers in the cortex. These results support our working hypothesis that a complex regulatory loop involving the outer sheath, the dermal papilla (that express Fgfr1, the Fgf5 receptor), the cortical matrix and the supra bulbar region is critical in controlling whisker growth. We have then demonstrated by q-RTPCR and immunostaining that several mechanosensitive channels are specifically expressed in the regions of interest. Moreover, several genes important for signaling are also expressed in these regions. Altogether, our results support the provocative hypothesis that the progressive increase in the width of the hair induces a mechanical pressure that leads to the activation of mechanosensitive channels, which in turn activate specific signaling pathways and ultimately result in the control of the expression of the Fgf5 gene in the supra-bulbar region of the outer root sheath and then in the control of the hair cycle.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 13-06-2019

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