Contribution du couple neurotensine et son récepteur de haute affinité dans la réponse à la chimiothérapie dans le cancer de l'ovaire

par Jin Liu

Thèse de doctorat en Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique

Sous la direction de Patricia Forgez et de Anne Gompel.

Soutenue le 18-04-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Homéostasie cellulaire et cancer - Reprogrammation des réponses biologiques et thérapies alternatives (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-François Flejou.

Le jury était composé de Joëlle Sobczak-Thepot, Fabrice Lecuru.

Les rapporteurs étaient Eric Pujade-Lauraine, Mojgan Djavaheri-Mergny.


  • Résumé

    Le cancer de l'ovaire est la huitième cause de décès par cancer chez la femme dans le monde. Le traitement proposant la combinaison carboplatine-paclitaxel donne un taux de réponse complet dans 40 à 60 % des cas. Cependant, plus de 90 % des patientes récidive après 2 ans. Il a été montré que le complexe de neurotensine (NTS) et son récepteur à haute affinité 1 (NTSR1) favorise la progression du cancer par prolifération, migration, invasion et néoangiogenèse in vitro et/ou in vivo dans de nombreux cancers. A ce jour, le rôle du complexe NTS/NTSR1 dans la réponse à la chimiothérapie n'a pas été pris en compte. Dans ce travail, j'ai étudié si les inhibiteurs ce complexe pouvait améliorer la réponse à la chimiothérapie, et les mécanismes associés à cet effet. Dans une série de 46 patients, NTS et NTSR1 ont été détectés respectivement dans 72% et 74% des cas. L'étude du transcriptome de cancer de haut grade a montré que l'expression du NTSR1 était liée à des stades plus élevés et au statut "résistance". J'ai pu mettre en évidence la contribution de la voie NTS/NTSR1 à réponse la chimiothérapie en utilisant deux lignées cellulaires de cancer de l'ovaire. En présence d'un antagoniste spécifique du NTSR1, le SR48692, des cellules cancéreuses de l'ovaire ou des tumeurs expérimentales ont montré une réponse amplifiée au carboplatine. En effet, la présence du SR48692 diminue l'efflux de carboplatine des cellules, et ainsi augmente les dommages à l'ADN induit par le platine. L'apoptose a également été renforcée en présence de cet antagoniste. Ces résultats renforcent notre hypothèse selon laquelle le blocage de la voie NTS/NTSR1 améliore la réponse à la chimiothérapie.

  • Titre traduit

    Contribution of neurotensin and its high affinity receptor to the response of chemotherapy in ovarian cancer


  • Résumé

    Ovarian cancer (OC) is the eighth most common cause of cancer death in female worldwide. Because OC has often no apparent symptoms at the early stages, the majority is diagnosed at the advanced stages. The combination of carboplatin plus paclitaxel, results in a complete response rate in 40-60 % of the cases. However, more than 90% patients relapse after 2 years, and in most cases, recurrent patients becomes incurable due to the chemoresistance. The complex of neurotensin (NTS) and its high affinity receptor 1 (NTSR1) has been shown to promote cancer progression in many type of cancer, via proliferation, survival, migration, invasion cellular effects, and neoangiogenesis. To date, the role of the complex NTS/NTSR1 in the platinum-based chemotherapy has not been considered. I studied whether NTS/NTSR1 inhibitors could enhance chemotherapy and the related mechanism. In a series of 46 patients, NTS and NTSR1 were detected in 72% and 74% of cases, respectively. Transcriptome analysis in a large series of high grade OC showed that NTSR1 expression was correlated with higher stages and with platinum resistance. We studied the contribution of NTS/NTSR1 pathway to chemotherapy by using two OC cell lines. In the presence of NTSR1 specific antagonist, SR 48692, OC cells or experimental tumors showed an enhanced response to carboplatin. SR 48692 decreased the efflux of carboplatin and increase the DNA damage induced by the platinum. Apoptosis was also enhanced in the presence of NTSR1 antagonist. These results strengthen our hypothesis that the blockade of NTS/NTSR1 pathway enhances the response to chemotherapy and potentially sensitizes tumor cells resistant to platinum.

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