Evaluation quantitative par IRM et ¹H SRM de l'exposition à des xénobiotiques chez le petit animal dans un contexte clinique et environnemental

par Dounia El Hamrani

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Sandra Même.

Le président du jury était Chantal Pichon.

Le jury était composé de Sandra Même, Chantal Pichon, Bich-Thuy Doan, Giulio Gambarota, Jean-Marc Constans, Philippe Robert.

Les rapporteurs étaient Bich-Thuy Doan, Giulio Gambarota.


  • Résumé

    L’Imagerie et la Spectroscopie par Résonance Magnétique du proton (IRM et ¹H SRM) sont des méthodes innovantes en toxicologie. Ces outils permettent l’évaluation de l’impact des xénobiotiques in vivo au niveau structural et métabolique respectivement. Dans cette perspective, les travaux de cette thèse ont été réalisés sur deux modèles murins : (i) des injections répétées de gadodiamide chez le rat entrainant une accumulation de gadolinium dans les noyaux profonds cérébelleux (NCP) ; (ii) une exposition à faible dose(20 μg/kg/jour) pendant la gestation et la lactation au bisphénol A (BPA) et à ses dérivés chlorés qui sont des perturbateurs endocriniens.L’étude des effets des injections répétées du gadodiamide a montré un rehaussement du signal des NCP sur des images pondérées T1 à 6 et 11 semaines post-injections. De manière inédite, il a été mis en évidence que le rehaussement du signal des NCP se maintient jusqu’à 1 an post-injections. Il a été également mesuré une augmentation prolongée de la concentration de créatine totale dans les NCP par la méthode de quantification ERETIC digital. Néanmoins, cette variation n’a pas été confirmée par les autres méthodes de quantification conventionnelles (jMRUI et LCModel). Une comparaison des méthodes de quantification en ¹H SRM (ERETIC digital, jMRUI et LCModel) a été réalisée afin de mettre en évidence l’influence de la correction de la ligne de base dans le traitement des spectres ¹H in vivo.Des perturbations précoces des dérivés chlorés du BPA ont été quantifiés chez les jeunes souris mâles et femelles exposées pendant la période périnatale : (i) des modifications de la composition lipidique hépatique, et cela préalablement à tout changement structural ; (ii) des altérations microstructurales et métaboliques au niveau de l’hippocampe. Une méthode de diffusion spectroscopique a été optimisée puisdes expériences in vivo ont été effectuées afin de caractériser ces anomalies de l’intégrité intracellulaire dans le cerveau des souris mâles.

  • Titre traduit

    Quantitative assessment by MRI and ¹H MRS of xenobiotics exposure in small animal within a clinical and environmental context


  • Résumé

    Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy (MRI and ¹H MRS) are new methods in toxicology. These tools allow the assessment of the impact of xenobiotics at structural and metabolic levels respectively. In this perspective, this thesis presents two studies in animal models: (i) repeated administrations of linear gadolinium-based contrast agent (gadodiamide) in rat leading to a deposition of gadolinium in deep cerebellar nuclei (DCN); (ii) gestational and lactational exposure to bisphenol A (BPA) and its chlorinated derivatives at low dose (20 μg/kg/day) which are endocrine disruptors.The study of repeated injections of gadodiamide showed a hypersignal of DCN on T1-weighed images at 6and 11 weeks post-injections. In an unprecedented way, it was demonstrated that the hypersignal of DCN persisted for 1 year post-injections. A prolonged increase of total creatine concentration in DCN was also measured by the quantitation ERETIC digital method. Nevertheless, this variation was not confirmed by other conventional quantitation methods (jMRUI and LCModel). A comparison of quantitation methods in ¹H MRS (ERETIC digital, jMRUI and LCModel) was performed in order to elucidate the influence of baseline correction in the processing of in vivo ¹H spectra.Early disturbances caused by chlorinated derivatives of BPA were quantified in young male and female mice perinatally exposed: (i) modifications of hepatic lipid composition which precedes any structural change; (ii)microstructural and metabolic alterations in the hippocampus. A spectroscopic diffusion method was optimized, leading to in vivo experiments in order to characterize those abnormalities of intracellular integrity in the brain of male mice.


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