Expression de GALIG, gène inducteur de la mort cellulaire, dans des cellules normales et pathologiques

par Amandine Serrano

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Alain Legrand.

Le président du jury était Bertrand Castaing.

Le jury était composé de Alain Legrand, Bertrand Castaing, Michaël Boyer-Guittaut, Mojgan Djavaheri-Mergny, Lucile Mollet, Guislaine Carcelain.

Les rapporteurs étaient Michaël Boyer-Guittaut, Mojgan Djavaheri-Mergny.


  • Résumé

    Le gène GALIG, interne à celui de la GALECTINE-3, permet la production de 2 protéines, les Galigines, qui interagissent avec des protéines de l’autophagie. Décrit comme un gène pro-apoptotique, il est inhibé par l’anti-apoptotique Mcl-1. Il est sous-exprimé dans la moelle osseuse (MO) de patients atteints de Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) M2, pathologie caractérisée par un blocage de la différenciation. Au cours de cette thèse, j’ai pu montrer que le gène GALIG pourrait être impliqué dans la différenciation myéloïde. Son expression augmente de façon croissante chez les LAM en fonction de l’état de différenciation de la cellule leucémique. De plus, bien que faible au diagnostic, l’expression du gène augmente également dans la MO et le sang après traitement de chimiothérapie. Ces observations sont renforcées par des études in vitro qui indiquent que l’expression de GALIG augmente précocement lors de la différenciation en polynucléaires et en macrophages, avant l’apparition des caractéristiques de maturation terminale. La survie de ces cellules, suite à l’activité de GALIG pendant la différenciation, pourrait être assurée grâce à l’augmentation de l’expression du gène anti-apoptotique MCL1. Dans le sang de patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine, traités et sans charge virale, à l’inverse des LAM, il est observé une surexpression de GALIG. Ceci suggère une perturbation du système immunitaire. En plus de l’activation de GALIG, il est noté une dérégulation de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’autophagie. Ceci pourrait conduire à une inhibition du niveau basal de l’autophagie chez ces patients, qui pourrait être à l’origine du vieillissement prématuré des cellules sanguines et qui serait liée à l’inflammation chronique observée chez ces patients. En conclusion, ces résultats nous encouragent à poursuivre les études qui visent à comprendre les mécanismes de régulation de l’expression du gène GALIG et les mécanismes d’action des Galigines.

  • Titre traduit

    Expression of GALIG, cell death inductor, in normal and pathological cells


  • Résumé

    Embedded within the GALECTIN-3 gene, GALIG gene allows the production of 2 proteins, Galigins, which interact with autophagy proteins. Described as a pro-apoptotic gene, it is inhibited by Mcl-1, an anti-apoptotic protein. It is under-expressed in the bone marrow (BM) of patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) M2, a pathology characterized by a differentiation blocking. During my thesis, I showed that the GALIG gene could be involved in myeloid differentiation. The expression of GALIG gene gradually increases in AML with the differentiation stage of the leukemic cell. In addition, although weak at diagnosis, GALIG gene expression also increases in BM and blood after chemotherapy treatment. These observations are reinforced by in vitro studies which indicate that GALIG expression increases early during polymorphonuclear and macrophages differentiations, before the onset of terminal maturation features. Cell survival during differentiation could be ensured by the increasing expression of the MCL1 which could counteract the apoptotic function of GALIG. In the blood of treated HIV-infected patients, without viral load, the transcription rate of GALIG is higher when compared to uninfected donors. This suggests a possible dysfunction of the immune system. In addition, several autophagy genes are dysregulated which could lead to the inhibition of the basal level of autophagy in these patients, which in turn could be a cause of the premature aging of blood cells and linked to the chronic inflammation reported for efficient treated HIV patients. In conclusion, these results encourage us to pursue studies deciphering the mechanisms of regulation of the GALIG gene expression and the mechanisms of action of the Galigins.


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