From coarse-grained to atomistic molecular modeling : how structure and dynamics shape intra-molecular communication and functional sites in proteins

par Simon Aubailly

Thèse de doctorat en Biophysique théorique

Sous la direction de Francesco Piazza.

Le président du jury était Thierry Dudok de Wit.

Le jury était composé de Francesco Piazza, Thierry Dudok de Wit, Yves-Henri Sanejouand, Stefano Lepri, Giuseppe Foffi.

Les rapporteurs étaient Yves-Henri Sanejouand, Stefano Lepri.

  • Titre traduit

    Du gros-grains à la modélisation moléculaire tout-atome : comment la structure/dynamique façonnent la communication intramoléculaire et les sites fonctionnels dans les protéines


  • Résumé

    Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la relation subtile qui existe entre lesstructures complexes des protéines et leurs fonctions encore plus raffinées que ces dernièreseffectuent. Basés sur deux descriptions différentes des protéines, à l’échelle de acide-aminé età l’echelle atomique, un de nos objectifs était de connecter des indicateurs structuraux calculésà partir de la topologie des protéines à des sites fonctionnels tels que les sites catalyiquesdans les enzymes. Un autre pan de la recherche de cette thèse était d’utiliser nos outils baséssur la structure et de mettre au point de nouvelles simulations numériques pour étudier lesdéterminants basiques structuraux et dynamiques de la communication intramoléculaire dansles protéines. Une première découverte fut de montrer comment l’analyse des modes normauxet la théorie des reseaux complexes conduisent à la prédiction des sites catalytiques dans lesenzymes. De plus, nous avons travaillé sur un groupe relativement peu connu de modes nor-maux qui ont la particularité d’être localisés à deux endroits très eloignés dans la structure desprotéines. Ces modes bilocalisés ont permis de réaliser des transferts d’énergie à des distancesconsidérables (plus de 70 Å). Finalement, des expériences de refroidissement effectuées sur unsystème protéine-eau décrit à l’échelle atomique ont dévoilé que le refroidissement induit unelocalisation spontanée d’énergie, indiquant certaines déformations des anneaux du benzenecomme possible centres de stockage de l’énergie dans les protéines.


  • Résumé

    In this thesis we have focused on the elusive relation that exists in proteins between theircomplex structures and the even more complex and sophisticated functions that they perform.Based on two different descriptions of proteins, at residue and atomistic scale, one of ouraims was to connect structural indicators computed from the topology of protein scaffoldsto hot spots in proteins such as catalytic sites in enzymes. Another goal of this thesis wasto employ our structure-based tools and set up original simulation scheme to investigate thebasic structural and dynamical determinants of intramolecular communication in proteins.As a first important finding, we have shown how normal mode analysis and specific graph-theoretical approaches lead to the prediction of catalytic sites in enzymes. Moreover, wehave concentrated our attention on an overlooked class of normal modes, that are stronglylocalized at two widely separated locations in protein scaffolds. These bilocalized modesturned out to efficiently mediate energy transfer even across considerable distances (morethan 70 Å). Finally, cooling experiments performed on a protein-water system described atatomic level have unveiled complex cooling-induced spontaneous energy localization patterns,pointing to specific deformation modes of benzene rings as potential energy-storage centers.


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