Pathogénicité des auto-anticorps anti-SRP et anti-HMGCR au cours des myopathies nécrosantes auto-immunes

par Cecile Bergua

Thèse de doctorat en Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Olivier Boyer et de Laurent Drouot.

Le président du jury était Guislaine Carcelain.

Le jury était composé de Olivier Boyer, Laurent Drouot, Guislaine Carcelain, Nathalie Streichenberger.

Les rapporteurs étaient Vincent Mouly, Rozen Le Panse.


  • Résumé

    Les myopathies auto-immunes (MAI), classiquement appelées myosites ou myopathies inflammatoires idiopathiques, représentent un groupe de maladies définies par des caractéristiques cliniques, histopathologiques et biologiques. Une des caractéristiques les plus notables est la présence d’auto-anticorps (aAc) chez environ 60% des patients. Les MAI regroupent : les dermatomyosites, les polymyosites, les myosites à inclusion, les myosites de chevauchement incluant le syndrome des anti-synthétases et les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI). Les MNAI ont été récemment individualisées parmi les MAI comme des maladies graves fréquemment associées à la présence d’aAc dirigés contre la Signal Recognition Particle (SRP) ou la 3-Hydroxy-3-MéthylGlutaryl-CoA Réductase (HMGCR). La localisation de SRP et HMGCR étant intracellulaire, le rôle des aAc dans la physiopathologie des MNAI reste mal compris. La pathogénicité des aAc anti-SRP et anti-HMGCR envers des cellules musculaires cultivées in vitro a récemment été mise en évidence mais leurs effets in vivo demeurent inconnus.Au cours de cette thèse, j’ai étudié le rôle physiopathologique des aAc anti-SRP et anti-HMGCR in vivo chez la souris. Le transfert passif d’IgG de patients atteints de MNAI, positifs pour les aAc anti-SRP ou anti-HMGCR, à la souris sauvage entraîne un déficit musculaire. Ce déficit était prolongé chez la souris immunodéficiente Rag2-/-, et limité chez la souris déficiente pour la fraction C3 du complément. Chez les souris recevant les IgG anti-SRP+, le déficit musculaire était important et accompagné de quelques signes de nécrose myocytaire. Les IgG anti-HMGCR+ induisaient une faiblesse musculaire moindre, et des signes histopathologiques rares ou absents. Ces résultats sont en accord avec l’observation chez l’homme d’une maladie plus grave chez les patients anti-SRP+ par rapport aux patients anti-HMGCR+. La supplémentation en complément humain des souris augmentait le déficit musculaire induit par les IgG anti-HMGCR+ et de façon moindre pour les IgG anti-SRP+. En collaboration avec l’INSERM UMRS974, nous avons montré que les cibles SRP et HMGCR peuvent être détectées à la surface des fibres musculaires in vitro, suggérant qu’elles puissent être accessibles aux aAc in vivo.Ces résultats démontrent pour la première fois le rôle pathogène des aAc anti-SRP et anti-HMGCR in vivo et l’implication du complément, contribuant à une avancée dans la compréhension de la physiopathologie des MNAI.

  • Titre traduit

    Pathogenicity of autoantibodies anti-SRP and anti-HMGCR in autoimmune necrotizing myopathies


  • Résumé

    Autoimmune myopathies (AIM), classically called myositis or idiopathic inflammatory myopathies, represent a group of diseases characterized by clinical, histopathologic and biologic properties. One of the most notable properties is the presence of autoantibodies (aAb) in approximately 60% of patients. AIM includes five principal entities: dermatomyositis, polymyositis, inclusion body myositis, overlap myositis including the anti-synthetase syndrome and immune-mediated necrotizing myopathies (IMNM). IMNM have recently been individualized among AIM as severe diseases frequently associated with aAb directed against Signal Recognition Particle (SRP) or 3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-CoA Reductase (HMGCR). Since SRP and HMGCR have an intracellular localization, the role of anti-SRP and anti-HMGCR aAb in the pathophysiology of IMNM remains unclear. Anti-SRP and anti-HMGCR aAb were recently shown to be pathogenic to muscle cells in vitro but in vivo effects remain unknown.During this thesis, I studied the pathophysiological role of anti-SRP and anti-HMGCR aAb in vivo in mice. Passive transfer of IgG purified from plasma of IMNM patients positive for anti-SRP and anti-HMGCR aAb to wild-type mice elicited a muscle weakness. Immune-deficient Rag2-/- mice presented a prolonged muscle deficit, whereas complement component C3 deficient mice had limited signs. Mice injected with anti-SRP+ IgG displayed a strong muscle weakness with mild myocytic necrosis. The muscle deficit was milder and histopathologic findings were not always present in mice receiving anti-HMGCR+ IgG. This is in accordance with clinical findings in anti-SRP+ patients which present a more severe disease than anti-HMGCR+ patients. When supplemented with human complement, mice receiving anti-HMGCR+ IgG showed a more severe muscle deficit. This supplementation increased the deficit induced by anti-SRP IgG in a milder way. In collaboration with INSERM UMRS974, we showed that the targets SRP and HMGCR can be detected on the surface of myofibres in vitro, suggesting that they could be accessible to aAb in vivo.Together, these results demonstrate for the first time the pathogenic role of anti-SRP and anti-HMGCR aAb in vivo and the implication of complement, contributing to a progress in the comprehension of MNAI pathophysiology.

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