Modulation des Processus Domino au départ des Accepteurs de Michael en série Chromone : Diversité par aza-Cyclisation, Arylation et Aryloxylation Métallocatalysées : Diversité par aza-Cyclisation, Arylation et Aryloxylation Métallocatalysées

par Thomas Lepitre

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Adam Daich.

Soutenue le 11-10-2017

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Université du Havre (établissement de préparation) et de Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire (Le Havre, Seine-Maritime) (laboratoire) .

Le président du jury était Gérald Guillaumet.

Le jury était composé de Adam Daich, Gérald Guillaumet, Gilles Dujardin, Marc Lecouvey, Abdallah Hamzé, Ata Martin Lawson.

Les rapporteurs étaient Gilles Dujardin, Marc Lecouvey.

mots clés

• DOS (Diversity-Oriented Synthesis)
• Processus domino
• 3-formylchromone
• Accepteurs de Michael-1,6
• Diversité structurale
• Synthèse organique
• Méthodologie de synthèse
• Hétérocycles
• Réactions domino
• Composés organiques -- Synthèse
• Composés hétérocycliques
• Réaction de Mitsunobu

Résumé

Le concept de la DOS (Diversity-Oriented Synthesis) est une nouvelle approche qui vise à générer des collections de petites molécules avec des hauts degrés de diversité et de complexité structurale. Diverses stratégies ont été mises en place pour y parvenir de manière la plus efficace possible à partir de simples substrats de départ.Dans ce contexte, ce travail de thèse a permis de montrer comment un processus domino avait tout le potentiel à être exploité en tant que formidable outil dans le cadre d’une approche DOS, générateur à la fois de complexité mais également de diversité structurale. Un précurseur connu et largement étudié pour son caractère exceptionnellement versatile a été valorisé dans ce contexte : la 3-formylchromone. Dans ce manuscrit, nous montrerons comment il est possible de moduler le cours d’un processus domino pour atteindre de hauts degrés de diversité structurale, à partir des chromones accepteurs de Michael-1,6 et d’amines primaires. Nous verrons en particulier comment le contrôle d'une ou de plusieurs étapes clefs des séquences réactionnelles impliquées peut être réalisé selon :(I) la modulation pertinente d’une ou plusieurs unité(s) de structure au sein des substrats de départ, (II) la modulation des paramètres réactionnels (solvants, température, additifs), et(III) l’induction d’un changement de réactivité au sein d’un intermédiaire réactionnel par addition d’un agent externe.

mots clés

• DOS (Diversity-Oriented Synthesis)
• Domino process
• 3-formylchromone
• Acceptors of Michael-1,6
• Structural diversity
• Organic synthesis
• Synthetic methodology
• Heterocycles

Titre traduit

Modulation of domino processes from the chromone based Michael acceptors platform : access to structural diversity through metal-catalyzed aza-cyclization, arylation and aryloxylation

Résumé

In the early 2000s a general consensus has emerged in which the molecular diversity within a given library of small molecules, rather than its size, has been recognized as a crucial requirement. Diversity-oriented synthesis (DOS) has emerged from this new paradigm. This novel approach aims to generate collections of small molecules with high degrees of structural diversity, in the most efficient way, starting from simple building-blocks. Since the generation of collections of structurally diverse small molecules in a DOS-driven approach constitutes a real challenge, diverse strategies have been set up for this purpose.In this line, this work has shed light on the great potential of a domino process as a valuable tool in a DOS-driven strategy, capable of generating both molecular diversity and architectural complexity. This study has been focused on the 3-formylchromone building block, a particular framework which has already proven being an exceptionally versatile precursor of molecular diversity. In this manuscript, we will highlight how it is possible to modulate the course of a domino process to achieve high degrees of molecular diversity, starting from the chromone based 1,6-Michael acceptors platform and primary amines as reaction partners. In particular we will show how it is feasible to control the course of particular steps involved in the domino process through: (I) the pertinent modulation of the Michael acceptors and the primary amines structures, (II) the modulation of the reaction parameters (solvent, temperature, additives), and (III) the tuning of the reactivity within a key reaction intermediate induced by the introduction of an external agent.