RLI et agonistes, enjeux pour la thérapie anti-cancéreuse

par Marie Frutoso

Thèse de doctorat en Biologie, Médecine, Santé

Sous la direction de Yannick Jacques et de Erwan Mortier.

Soutenue le 08-06-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .

Le président du jury était Christian Vosshenrich.

Le jury était composé de Daniel Olive, Laetitia Rolland.

Les rapporteurs étaient Christian Vosshenrich, Sophie Ugolini.


  • Résumé

    L’IL-­15 est une cytokine particulièrement intéressante dans le domaine de l’immunothérapie puisqu’elle participe à la régulation de l’activation et de la prolifération des cellules NK et des lymphocytes T CD8 nécessaires à l’éradication tumorale. Dans une première partie nous avons évalué le potentiel thérapeutique d’un agoniste de l’IL-­15, le RLI, lui-­‐même fusionné au fragment Fc d’une IgG1 humaine afin d’augmenter sa demi-­‐vie in vivo (Fc-­RLI). Nous avons montré que cette prolongation du temps de présence dans l’organisme engendrait une expansion amplifiée des cellules immunitaires. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que cette augmentation quantitative du nombre de cellules immunitaires ne permettait pas d’accroitre le potentiel antitumoral du RLI. Ensuite, nous avons indiqué la nécessité de l’adaptation de la posologie en fonction du modèle tumoral utilisé. Dans une seconde partie, nous avons évalué la réponse des cellules NK et des LT CD8 dans un modèle de re-­stimulation utilisant de l’IL-­2, de l’IL‐15 ou les agonistes de l’IL-­15. Nous avons mis en évidence une absence de réponse des cellules NK lors de la seconde stimulation et avons établi les lymphocytes T CD8 comme responsable de cette altération.

  • Titre traduit

    RLI and agonists, issues for anti-cancer therapy


  • Résumé

    IL-­15 is an of interest cytokine in the immunotherapy field as it participates to the regulation of the activation and the proliferation of NK and CD8 T cells that are essential for tumor eradication. In this study, we first investigated the anti-­‐tumor potential of an IL­15 agonist called RLI, fused to the Fc fragment of a human IgG1 in order to improve its half-­‐life in vivo (Fc-‐RLI). We have shown that, this prolonged half-­life allows an amplified proliferation of the immune cells. Moreover, we have shown that this quantitative augmentation of immune cells didn’t improve the therapeutic outcome of the RLI alone. We have also indicated that the dosing regimen needs to be adapted to the used tumor model. In a second part we have evaluated the NK and CD8 T cells response to a re-­‐stimulation model using IL-2, IL-­15 or IL-­15’s agonist. We have exposed a hypo-‐responsive state of NK cells during the second stimulation and have established CD8 T cells as responsible for this defect.



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