Modèles précliniques d’étude du mésothéliome : application à l’évaluation de la virothérapie anti-tumorale in vivo

par Joëlle Nader

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Daniel Pouliquen et de Nicolas Boisgerault.

Soutenue le 14-12-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Olivier Coqueret.

Les rapporteurs étaient Luc Willems, Michèle Beau Faller.


  • Résumé

    Au cours de ma thèse, j’ai travaillé sur deux sujets complémentaires. Le premier a concerné l’étude des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement, dans quatre modèles de mésothéliomes malins (MM) de rat. Les analyses histologiques du stroma, associées à des analyses protéomiques et de l’expression de différentes cytokines/chimiokines ont permis d’identifier trois stades d’invasivité croissante, associés à des modifications quantitatives de nombreuses protéines et à un infiltrat immunitaire décroissant. La tumeur la plus invasive a été caractérisée par une immunosuppression avec un profil moléculaire spécifique augmentant le potentiel métastatique. Le second sujet a concerné l’évaluation de l’efficacité de la virothérapie anti-tumorale, basée sur l’utilisation de la souche vaccinale du virus de la rougeole MV et de son variant MV-ΔC, pour le traitement du MM. Les deux virus ont induit des régressions tumorales chez des souris NOD SCID transplantées avec deux lignées de MM humains, le MV-ΔC amplifiant cet effet en induisant une mort cellulaire plus rapide, attestée par une réduction plus marquée de la masse tumorale. Ce potentiel apoptotique est associé, in vitro, à une production accrue du signal de danger HMGB1 et à la synthèse d’une grande quantité d’ARN double brin viral. Ces cellules infectées par le MV-ΔC sont aussi capables de favoriser la maturation des cellules dendritiques grâce à la réplication virale et à l’activation de Protéine Kinase R. Ce travail de caractérisation de nouveaux modèles immunocompétents et de nouvelles stratégies thérapeutiques permet d'envisager un meilleur traitement des patients souffrant de mésothéliome.

  • Titre traduit

    Experimental models of malignant mesothelioma for the evaluation of in vivo anti-tumoral virotherapy


  • Résumé

    As a PhD student, I worked in parallel on two complementary subjects. The first one concerned the study of the interactions between tumor cells and their microenvironment in four models of rat malignant mesothelioma (MM), differing in both their immune infiltrate and their metastatic potential. Histological analyses of stroma, together with proteomic analyses and expression of different cytokines, chemokines and growth factors, led us to the identification of three stages of increasing invasiveness, associated with quantitative changes in many proteins and a decreased immune infiltrate. The most invasive tumor was characterized by immunosuppression with a specific molecular profile increasing the metastatic potential. The second topic was the evaluation of the efficacy of anti-tumor virotherapy, based on the use of the Schwarz strain of measles virus (MV) and its variant MV-ΔC for the treatment of MM. Both viruses induced tumor regressions in NOD SCID mice transplanted with two human MM cell lines, but MV-ΔC amplified this effect by inducing faster cell death, as revealed by a marked reduction of the tumor mass. This apoptotic potential is associated, in vitro, with an increased production of the danger signal HMGB1 and the synthesis of a large amount of viral double-stranded RNA. These MV-ΔC-infected cells are also capable of promoting the maturation of dendritic cells through viral replication and activation of the Protein Kinase R. This characterization of new immunocompetent models and novel promising therapeutic strategies may lead to better clinical management of patients with mesothelioma.


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