Mécanismes physiopathologies du syndrome de Brugada : caractérisation d'un nouveau gène morbide Rad GTPase

par Nadjet Belbachir

Thèse de doctorat en Physiologie cardiovasculaire

Sous la direction de Flavien Charpentier.

Soutenue le 02-10-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Patricia Lemarchand.

Le jury était composé de Jérémy Fauconnier, Jean-Sébastien Hulot, Elise Balse, Albano Carlo Meli.

Les rapporteurs étaient Ana-María Gómez García, Jérémy Fauconnier.


  • Résumé

    Le syndrome de Brugada est un trouble du rythme cardiaque héréditaire qui mène à l’apparition de fibrillations ventriculaires et à la mort subite cardiaque. Seulement 30% des cas atteints de ce syndrome sont liés à des mutations génétiques et ce à cause de la complexité du phénotype engendré. Le gène RRAD a été identifié dans une famille qui compte 5 membres atteints du syndrome de Brugada, tous porteurs du variant p.R211H. Ce gène code pour la protéine G monomérique Rad dont le rôle principal est de réguler le courant calcique de type L dans les cellules musculaires squelettiques et cardiaques. Cette étude associe trois modèles d’étude visant à discriminer l’implication de Rad dans le phénotype des patients atteints : Un modèle de surexpression pour étudier le rôle de Rad et l’impact de sa surexpression sur l’activité électrique et la structure des cardiomyocytes, des cardiomyocytes dérivés de cellules IPS reprogrammées des patients porteurs de la mutation pour en déterminer le phénotype cellulaire, et un modèle de souris knock in pour la mutation p.R211H généré dans le but d’intégrer le phénotype cellulaire à l’échelle de l’organe entier. Les résultats obtenus sur les trois modèles, montrent que Rad R211H provoque des troubles au niveau de l’activité électrique du coeur mais aussi au niveau de la structure des cellules différenciées et ces troubles se traduisent par des anomalies à l’ECG chez la souris. Cette étude est la première à démontrer l’implication de Rad GTPase dans le syndrome de Brugada et la seule à démontrer, à ce jour, des perturbations du cytosquelette dans cette pathologie qui est toujours considérée comme une pathologie exclusivement rythmique.

  • Titre traduit

    Physiopathological mechanisms of Brugada syndrome


  • Résumé

    Brugada syndrome (BrS) is a rare inherited cardiac disorder linked to high risk of ventricular arrhythmias and sudden death. In the present day, only 30% of BrS cases have known genetic causes. Most of these mutations have been identified in the SCN5A gene that encodes the cardiac voltage-gated sodium channel NaV1.5. We identified a rare variant in the RRAD gene encoding for the small G protein Rad GTPase, in a familial case of BrS. The aim of this work was to elucidate the mechanisms by which the RRAD p.R211H variant could lead to BrS. First, an overexpressing model was developed using neonatal mouse cardiomyocytes to define the involvement of Rad in the electrical function of cardiomyocytes. Then, cardiac cells were derived from human induced pluripotent stem cells reprogrammed from the carriers of the Rad mutation in order to investigate the phenotype induced at the cellular level. Furthermore, a knock in mouse has been generated to study the impact of this same mutation on the organ level. The three models summarized in a complementary way the phenotype caused by the Rad mutation on the electrical activity at the cellular and the organ levels. The mutation seem to trigger structural defects in the cardiomyocytes that can be involved in the electrical defects related to the disease. The present study is the first report of the potential link between Rad GTPase and BrS. The phenotype reported recapitulates the classical electrophysiological signature of the disease but also associates cytoskeleton disturbances.


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