Improving TB management and control through innovative shorter anti-tuberculosis regimens

par Daniel Atwine

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Maryline Bonnet et de Anne-Marie Taburet.

Soutenue le 24-11-2017

à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec TransVIHMI, UMI 233 IRD (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Cécile Goujard.

Le jury était composé de Maryline Bonnet, Anne-Marie Taburet, Nicolas Veziris, Rodolphe Garraffo, Sylvain Godreuil.

Les rapporteurs étaient Nicolas Veziris, Rodolphe Garraffo.

  • Titre traduit

    Amélioration de la prise en charge de la tuberculose en réduisant la durée du traitement


  • Résumé

    Le traitement actuel de la tuberculose chimio-sensible est de 6 mois, ce qui est beaucoup trop long et entraine des défauts d’adhésion au traitement, des échecs thérapeutiques par sélection de bactéries résistantes. Puisque dans le futur proche, aucun nouveau traitement ne permettra de raccourcir la durée de traitement, d’autres voies doivent être recherchées, entre autres l’augmentation de la posologie de rifampicine (R) au-delà des 10 mg/kg actuellement recommandés qui pourrait permettre un traitement de 3-4 mois.Notre travail, réalisé dans le cadre d’essais cliniques, a consisté d’une part à étudier la tolérance d’une dose élevée de R au sein du traitement antituberculeux standard chez des patients tuberculeux séronégatifs ou séropositifs pour le VIH, et d’autre part l’interaction entre une double dose de R (20mg/kg) et le traitement antirétroviral, en particulier l’efavirenz (EFV). Enfin un autre axe de recherche a consisté à étudier si la négativation des cultures de crachat à 2 mois pouvait être un marqueur de l’efficacité du traitement antituberculeux dans les essais cliniques. Afin de répondre à ces objectifs, les études suivantes ont été réalisées.Une étude ouverte, de Phase II, randomisée, contrôlée (RIFATOX) a été mise en place (Bolivie, Pérou and Ouganda). Trois cent patients tuberculeux, séronégatifs pour le VIH ont été randomisés entre 3 schémas thérapeutiques se différenciant par la posologie de la R durant les 16 premières semaines : R à 10, 15 ou 20 mg/kg. La fonction hépatique et la réponse bactériologiques ont été monitorées. La toxicité hépatique n’était pas plus importante à dose élevée de R. En utilisant les résultats des patients ougandais, nous avons montré que la négativation des cultures à deux mois était influencée par le type de milieu de culture utilisé, avec négativation plus importante en milieu solide qu’en milieu liquide pour les traitements avec dose élevée de R. Ces résultats nous amènent à recommander que le même milieu de culture soit utilisé dans tous les sites lors d’essais multicentriques visant à étudier l’efficacité de traitement antituberculeux.Une étude bibliographique « systématique » a été réalisée afin de colliger les informations existantes sur l’efficacité, la tolérance et les interactions pharmacocinétiques de l’EFV associé au traitement antituberculeux à posologie standard dans les pays à forte endémie. Vingt-deux articles publiés entre 2006 et 2016 ont été sélectionnés. Aucune relation entre des concentrations élevées d’EFV et la survenue d’effets indésirables neurologiques ou hépatiques n’a pu être mise en évidence.Au vu de ces informations, un essai pharmacocinétique de phase 2, ouvert (ANRS12292 RIFAVIRENZ trial) a randomisé 97 patients tuberculeux vivant avec le VIH et naïfs de traitement antirétroviral entre 3 bras de traitement : R20mg/kg+EFV 600mg, R20mg/kg +EFV 800 mg et R10mg/kg+EFV600mg (bras contrôle). R était associé au traitement antituberculeux à posologie standard et EFV associé à deux analogues nucléosidiques (tenofovir+lamivudine) a été initié 2-4 semaines après le traitement antituberculeux. Après 8 semaines de suivi, tous les patients ont reçu les traitements à posologie standard. Des prélèvements sanguins ont été réalisés pour étudier la pharmacocinétique de l’EFV associé à R ou administré seul (4 semaines après arrêt du traitement antituberculeux). Malgré une légère diminution des concentrations d’EFV dans le bras R20 mg/kg+EFV 600mg, les concentrations sont restées dans la zone des concentrations thérapeutiques. Quelque soit le bras de traitement, le traitement a été bien toléré. Cependant s’il n’y avait pas de différence sur l’efficacité virologique mesurée à 12 semaines, elle était diminuée à 24 semaines dans le bras R20 mg/kg+EFV 600mg. La pertinence clinique de ce résultat est en cours d’évaluation pour que des patients tuberculeux vivant avec le VIH puissent être inclus dans de futurs essais de phase 3.


  • Résumé

    The recommended 6-month treatment for drug-susceptible tuberculosis (DS-TB) is too long, hence threatening patient adherence, with resulting treatment failure and drug-resistance. Consequently, this complicates efforts towards achieving the TB control and elimination goal. Currently, no new drug is expected in the short term for reducing treatment duration. We hypothesized that optimization of the current treatment regimen with use of high-dose rifampicin (R), above the 10mg/kg current dose, might result in a shorter TB treatment duration (3-4 months). Clinical trials were conducted to investigate two research areas: first, Safety of high-dose R in HIV-negative TB and in HIV-TB coinfected patients; secondly, drug-drug interaction between high-dose R and antiretroviral drugs. A 3rd research area addressed the use of 2 months sputum culture conversion as surrogate marker for treatment efficacy in TB trials.A Phase II, open-label randomized controlled trial (RIFATOX) was conducted with sites in Bolivia, Peru and Uganda. Three hundred HIV-negative smear-positive TB patients were randomised between three regimens differing only by R dose during the first 16 weeks of the standard 24 weeks treatment: R at 10 mg/kg and two high-R doses (15mg/kg or 20mg/kg). Liver function and bacteriological response were monitored. There was no significant increase in hepatotoxicity with high-dose R. Using data from the cohort of patients from the Ugandan site only, we showed that month-2 culture conversion, a commonly used surrogate marker in phase 2 trials was influenced by the culture method used with significantly higher conversion rates noted with solid versus liquid media within patients on high-R dose regimens. We therefore recommend use the same culture method across sites within multi-centric TB trials.We conducted a systematic review to gather existing information on the pharmacokinetics, adverse effects and efficacy of efavirenz (EFV), the most commonly used antiretroviral drug, co-administered with R-based TB regimens among high TB/HIV-burden countries. Twenty-two articles published between 2006 and 2016 were analyzed. With the use of 600mg EFV daily, plasma concentrations on average were above the minimum therapeutic concentrations during R co-administration with good safety and efficacy. No clear relationship between supratherapeutic EFV concentrations and occurrence of neurological and hepatic adverse events was observed.Then, we conducted a phase-2, randomized, open-label pharmacokinetic trial (ANRS12292 RIFAVIRENZ trial) among 97 DS-TB patients and antiretroviral therapy (ART)-naïve Ugandan patients. These were randomized between 3 drug regimens: 2 using R (20mg/Kg) with ART initiation 2-4 weeks later with EFV600mg/day or 800mg/day) and a control regimen using R10mg/kg and EFV600mg/day. At 8 weeks, all patients were switched to standard R and EFV doses. All patients had intensive pharmacokinetic sampling 4 weeks after EFV-R co-administration, and 4 weeks after R discontinuation. Despite a trend of lower EFV concentration when the R dose was doubled, concentrations remained within the therapeutic window. Treatment with high-dose R was well tolerated. Virological efficacy was high during the first 12 weeks on ART but reduced in the R arms after 24 weeks. We conclude that, use of high-dose R at 20mg/Kg is safe and could be evaluated in larger trials towards shortening of treatment for DS-TB patients. Due to late virological failures in patients on R 20 mg/kg and standard EFV dose, comprehensive efforts through additional research are needed to fast-track the inclusion of TB-HIV co-infected patients in phase 3 trials.


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