Caractérisation et conservation des mécanismes antiviraux des protéines IFITMs

Caracterisation and conservation of antiviral mechanisms of IFITMs proteins

• Auteur / Autrice : Romain Appourchaux
• Direction : Andrea Cimarelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie
• Date : Soutenance le 14/09/2017
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (Lyon ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Andrea Cimarelli, Mathias Faure, Florence Niedergang, Philippe Benaroch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Niedergang, Philippe Benaroch
• DOI : 10.70675/d001d208z7f71z40f3za8abzbf3a6cd40964

Mots clés

Mots clés contrôlés

VIH (virus)

Immunité

Mots clés libres

VIH

IFITM

Immunité

Virus

HIV

IFITM

Immunity

Virus

Résumé

IFITM1, 2 et 3 sont des protéines transmembranaires qui sont régulées à la hausse après stimulation interféron. Ces protéines sont capables d’inhiber un large spectre de virus. Le mécanisme d’action admis indique que la présence des IFITMs dans la membrane lipidique des cellules cibles diminue l’entrée des virus en bloquant la fusion de la membrane virale avec la membrane cellulaire.J’ai pris part en début de thèse à un travail qui a permis à notre équipe de mettre en évidence une deuxième configuration antivirale des protéines IFITMs contre le VIH-1 (Virus de l’Immunodéficience Humaine). En effet la présence des IFITMs dans les cellules productrices de virus et non seulement dans les cellules cibles permet deux choses: l’incorporation des IFITMs dans les particules virales et la baisse d’infectivité des virus produits. Suite à cette première étude, nous nous sommes posés deux problématiques: 1) comprendre le mécanisme d’inhibition du VIH-1 par les IFITMs et 2) déterminer le niveau de conservation de cette nouvelle configuration. Mon travail de thèse s’est concentré sur la première et l’utilisation d’un panel de mutants d’IFITM3 a permis: de dissocier l’activité anti VIH-1 et l’incorporation virale et d’identifier des domaines protéiques régulant l’habilité d’IFITM3 à interférer avec la production de particules virales infectieuses. J’ai également participé à travail collaboratif mis en place par notre équipe qui nous a permis de montrer que le mécanisme d’inhibition que nous avons mis en évidence pour le VIH-1 était un mécanisme conservé qui permettait de réduire l’infectivité de nombreux autres virus.

IFITM1, -2 and -3 are transmembrane proteins, upregulated after type I interferon response and have been shown to inhibit a broad spectrum of viruses. The commonly admitted restriction in the field denotes that the presence of IFITM proteins in the lipidic membranes of target cells decreases viral entry by impeding the viral to cell membrane fusion, essential for the liberation of the core viral into the cytoplasm.I took part at the beginning of my thesis to a teamwork that allowed us to discover a new antiviral mechanisms for these proteins, at least for HIV-1. According to this mechanism, the presence of IFITMs in virus producing cells results in the production of viral particles that incorporate IFITMs and display decreased infectivity.Since then, my PhD work has consisted in: 1) understanding the molecular mechanism by which IFITMs inhibit HIV virion particles and 2) determine the conservation of this novel mechanism of inhibition against other viruses.First, I focused on IFITM3 and tested a large panel of mutants to identify the protein domain(s) required for either incorporation into virions and/or for the antiviral activity. This work allowed me to identify unknown domains in IFITM3 important for the antiviral effect of IFITM3 in virus-producing cells. Second, I have participated to a large collaboration initiated by our team to analyze the antiviral effects that IFITMs exerted on several viruses. Our results indicate that the novel mechanism of inhibition by IFITMs that we have described for HIV is conserved among different classes of viruses.