Development of numerical approaches for nuclear magnetic resonance data analysis

par Viêt Dung Duong

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Torsten Herrmann.

Soutenue le 04-05-2017

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec École normale supérieure de Lyon (établissement opérateur d'inscription) et de Institut des Sciences Analytiques (laboratoire) .

Le président du jury était Christian Roumestand.

Le jury était composé de Torsten Herrmann, Christian Roumestand, Malene Jensen, Wim Vranken, Olivier Walker.

Les rapporteurs étaient Malene Jensen, Wim Vranken.

  • Titre traduit

    Développement des méthodes numériques pour analyser les données issues de la résonance magnétique nucléaire


  • Résumé

    La résonance magnétique nucléaire (RMN) est devenue une des techniques spectroscopiques les plus puissantes et polyvalentes de la chimie analytique avec des applications multiples dans des différents domaines de la recherche. Cependant, un des inconvénients majeurs de la RMN est le processus fastidieux d'analyse de donnée qui nécessite fréquemment des interventions humaines. Ces dernières font diminuer non seulement l'efficacité et l'objectivité des études mais également renferment les champs d'applications potentielles de la RMN pour les non-initiés. Par conséquent, le développement des méthodes computationnelles non supervisées se trouve nécessaire. Les travaux réalisés ici représentent des nouvelles approches dans le domaine de la métabolomique et de la biologie structurelle. Le défi ultime de la RMN métabolomique est l'identification complète de l'ensemble des molécules constituant les échantillons biologiques complexes. Cette étape est vitale pour toute interprétation biologique. Dans la première partie de cette thèse, une nouvelle méthode numérique a été développée pour analyser des spectres à deux dimensions HSQC et TOCSY afin d'identifier les métabolites. La performance de cette nouvelle méthode a été démontrée avec succès sur les données synthétiques et expérimentales. La RMN est une des principales techniques analytiques de la biologie structurale. Le processus conventionnel de détermination structurelle est bien établie avec souvent une attribution explicite des signaux. Dans la seconde partie de cette thèse, une nouvelle approche computationnelle est présentée. Cette nouvelle méthode permet de déterminer les structures RMN sans attributions explicites des signaux. Ces derniers proviennent de données spectrales tridimensionnelles TOCSY et NOESY. Les structures ont été résolues en appliquant cette nouvelle méthode aux données spectrales d'une protéine de 12kDa.


  • Résumé

    Nuclear Magnetic Resonance (NMR) has become one of the most powerful and versatile spectroscopic techniques in analytical chemistry with applications in many disciplines of scientific research. A downside of NMR is however the laborious data analysis workflow that involves many manual interventions. Interactive data analysis impedes not only on efficiency and objectivity, but also keeps many NMR application fields closed for non-experts. Thus, there is a high demand for the development of unsupervised computational methods. This thesis introduces such unattended approaches in the fields of metabonomics and structural biology. A foremost challenge to NMR metabolomics is the identification of all molecules present in complex metabolite mixtures that is vital for the subsequent biological interpretation. In this first part of the thesis, a novel numerical method is proposed for the analysis of two-dimensional HSQC and TOCSY spectra that yields automated metabolite identification. Proof-of principle was successfully obtained by evaluating performance characteristics on synthetic data, and on real-world applications of human urine samples, exhibiting high data complexity. NMR is one of the leading experimental techniques in structural biology. However the conventional process of structure elucidation is quite elaborated. In this second part of the thesis, a novel computational approach is presented to solve the problem of NMR structure determination without explicit resonance assignment based on three-dimensional TOCSY and NOESY spectra. Proof-of principle was successfully obtained by applying the method to an experimental data set of a 12-kilodalton medium- sized protein.


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