Modulation des mécanismes de Contrôle Qualité des Protéines dans la dystrophie musculaire de Duchenne

par Marion Wattin

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Carole Kretz.

Soutenue le 21-12-2017

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Institut NeuroMyoGène (laboratoire) .

Le président du jury était Mathias Faure.

Le jury était composé de Catherine Paul.

Les rapporteurs étaient Lydie Combaret, Abdel Aouacheria.


  • Résumé

    De nombreuses études ont mis en évidence l’importance du contrôle qualité des protéines, c’est à dire des mécanismes de reconformation (chaperons moléculaires) et de dégradation (autophagie, proteasome) des protéines dans différentes pathologies musculaires telles que la dystrophie musculaire d’Ullrich (UCMD), de Duchenne (DMD) ou d’Emery-Dreifuss (EDMD) ; cependant, à l’heure actuelle, aucune n’a été menée sur l’ensemble de ces mécanismes dans un seul et même modèle et sur des cellules musculaires avant leur différenciation en muscles. Nous nous sommes donc intéressés à la fonctionnalité des mécanismes de Contrôle Qualité des Protéines et à leurs interconnexions dans des myoblastes immortalisés de donneurs sains ou de patients atteints de DMD. Nous avons observé une augmentation de l’agrégation protéique dans les cellules DMD. Ce phénomène s’accompagne d’une dérégulation des mécanismes de séquestration par les chaperons moléculaires, conséquence d’une modulation de l’expression des protéines HSPB5 et HSPB8. Les mécanismes de dégradation sont également dérégulés; en effet, nous avons observé d’une part, une diminution de l’activité enzymatique du protéasome ainsi que des molécules d’adressage des protéines multiubiquitinées au protéasome et d’autre part, une augmentation de l’activité du facteur de transcription NF?B, de l’expression de protéines intervenant dans l’autophagie et des complexes BAG3/HspB8 conduisant à une augmentation du flux autophagique. L’ensemble de ces dérégulations reflète l’existence d’un stress d’agrégation protéique dans les myoblastes issus de patients DMD. Dans ce contexte, la modulation pharmacologique du PQC dans ces cellules pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la Dystrophie Musculaire de Duchenne

  • Titre traduit

    Modulation of Protein Quality Control mechanisms in Duchenne Muscular Dystrophy


  • Résumé

    Various studies have highlighted the importance of Protein Quality Control (PQC), including protein refolding (molecular chaperones) and degradation (autophagy, proteasome) mechanisms in inherited muscle disorders such as Ullrich Congenital Muscular Dystrophy (UCMD), Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) or Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD); however, to date, no extensive study has been conducted on these mechanisms in a same model, in muscle cells before muscle differentiation. Thus, we were interested in PQC mechanisms functionality and their interconnection in human immortalized myoblasts from healthy donors or patients suffering from DMD. We observed an increase of protein aggregation in DMD cells. This phenomenon is accompanied by a deregulation of sequestration mechanisms by molecular chaperones, reflected by the modulation of HSPB5 and HSPB8 expression. Degradation mechanisms are also deregulated; indeed, we observed on one hand a decrease of proteasome enzymatic activity and multiubiquitinated proteins UPS-adressing molecules and on the other hand, an increase of NF?B transcription factor’s activity, involved in autophagy, and of BAG3/HSPB8 complexes, leading to an increase of the autophagic flux. These PQC defects reflect the existence of a protein aggregation stress in myoblasts coming from DMD patients. In this context, pharmacological modulation of PQC in these cells could represent a new therapeutic strategy for Duchenne Muscular Dystrophy


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