Développement d’une seconde génération de nanoparticules AGuIX pour des applications théranostiques en oncologie

par Eloïse Thomas

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Olivier Tillement et de François Lux.

Soutenue le 11-07-2017

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Institut Lumière Matière (laboratoire) .

Le président du jury était Nathalie Mignet.

Le jury était composé de Muriel Barberi-Heyob, Céline Frochot.

Les rapporteurs étaient Franck Denat, Stéphane Mornet.

mots clés

• Nanoparticules
• Théranostic
• Oncologie
• Fonctionnalisation de surface
• IRM
• Radiothérapie
• Scintigraphie
• Photothérapie dynamique
• Nanoparticules
• Théranostique
• Cancérologie
• Radiothérapie

Résumé

Avec 8,8 millions de morts en 2015, le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde et le nombre de nouveaux cas ne devrait cesser d'augmenter dans les décennies à venir. Il est donc primordial de développer de nouveaux outils pour le diagnostic et la thérapie de ces maladies. Dans ce contexte, l'Institut Lumière Matière a développé une nanoparticule appelée AGuIX® (Activation et Guidage de l'Irradiation X). De taille inférieure à 5 nm, elle est constituée d'une matrice de polysiloxane, à la surface de laquelle sont greffés de manière covalente des complexes de gadolinium. La présence de ces complexes lui permet d'être utilisée comme agent de contraste en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) et d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie (effet radiosensibilisant).Cette thèse traite du développement d'une deuxième génération de nanoparticules AGuIX® afin de permettre des diagnostics encore plus précis ou des thérapies encore plus performantes. Pour cela, on a cherché : (i) à améliorer l'effet radiosensibilisant de cette nanoplateforme en ajoutant des complexes de bismuth à sa surface ; (ii) à complexer des radiométaux variés pour permettre la détection des particules en scintigraphie ; (iii) à fonctionnaliser les particules pour mettre en place de la photothérapie dynamique guidée par IRM. Dans tous les cas, après avoir optimisé les synthèses, différentes techniques de caractérisation ont été mises en place afin d'obtenir une description précise des particules. L'efficacité de ces nano-objets pour le diagnostic et/ou le traitement des cancers a ensuite été évaluée grâce à de nombreuses collaborations, en France ou à l'international

mots clés

• Nanoparticles
• Theranostic
• Oncology
• Surface functionalization
• MRI
• Radiotherapy
• Scintigraphy
• Photodynamic therapy

Titre traduit

Development of a second generation of AGuIX nanoparticles for theranostic applications in oncology

Résumé

With 8.8 million deaths in 2015, cancer is the second leading cause of death in the world and the number of new cases should continue to increase in the decades to come. It is therefore essential to develop new tools for the diagnosis and therapy of this disease. In this context, the Institute of Light and Matter has developed a nanoparticle called AGuIX® (Activation and Guidance of Irradiation X). With a size below 5 nm, it is made of gadolinium chelates covalently grafted to a polysiloxane core. Thanks to these complexes, the nanoparticle can be used as a contrast agent for Magnetic Resonance Imaging (MRI) and can improve the radiotherapy efficacy (radiosensitizing effect).The goal of this PhD is to develop a second generation of AGuIX® nanoparticles to allow even more precise diagnosis or even more effective therapies. For this, we focused on: (i) improving the radiosensitizing effect of this nanoplateform by adding bismuth complexes to its surface; (ii) complexing various radiometals to enable the NPs detection by scintigraphy; (iii) functionalizing the NPs for MRI-guided photodynamic therapy. In all cases, after optimization of the syntheses, various characterization techniques were put in place to obtain an accurate description of the particles. The effectiveness of these new nano-objects for the diagnosis and/or treatment of cancers was then evaluated thanks to several collaborations, in France or internationally