ZNF217, un rôle majeur dans le cancer du sein : un nouvel instigateur du développement de métastases ostéolytiques : isoforme ZNF217-ΔE4 : implication en cancérogénèse mammaire et valeur pronostique

par Aurélie Bellanger

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Pascale Cohen.

Soutenue le 11-01-2017

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) et de Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Laurence Paturle-Lafanechère.

Le jury était composé de Caroline Moyret-Lalle, Julie Vendrell.

Les rapporteurs étaient Jérôme Solassol, Hamid Morjani.


  • Résumé

    ZNF217 est un oncogène codant pour un facteur de transcription de la famille Krüppel-like. Nos objectifs sont d'explorer le rôle de l'oncogène ZNF217 dans le développement de métastases du cancer du sein à tropisme osseux et la valeur pronostique ainsi que les fonctions d'une nouvelle isoforme de ZNF217. Nous avons identifié que de forts niveaux d'expression de l'ARNm de ZNF217 dans les tumeurs primitives du sein pourrait être un indicateur d'un développement ultérieur de métastases osseuses. Nous avons montré que ZNF217 est un nouvel activateur de la voie BMP et que l'inhibition de cette voie permet de reverser les propriétés métastatiques des cellules ZNF217 positives in vitro (migration, invasion et chimiotactisme vers des cellules osseuses). In vivo chez la souris, les cellules ZNF217-positives de cancer du sein développent très rapidement des métastases ostéolytiques. Dans notre deuxième axe de travail, nous avons prouvé l'existence de l'isoforme ZNF217-?E4 et montré qu'elle possède une valeur de mauvais pronostic dans le cancer du sein ER-a+. Les cellules surexprimant ZNF217-?E4 développent un phénotype encore plus agressif que les cellules possédant la forme WT (prolifération, résistance au paclitaxel), et de manière intéressante, ZNF217-?E4 semble jouer un rôle de régulateur de l'expression de ZNF217-WT. En conclusion, ZNF217 et/ou la voie BMP pourraient représenter des cibles thérapeutiques dans le traitement des cancers du sein ZNF217-positif

  • Titre traduit

    ZNF217, a major role in breast cancer : a new instigator of osteolytic metastases development : ZNF217-ΔE4 isoform : implication in breast carcinogenesis and prognostic value


  • Résumé

    ZNF217 is an oncogene encoding for a Krüppel-like transcription factor. Our aims were to explore the roles of the ZNF217 oncogene in the development of breast cancer metastases to the bone and to decipher the prognostic value and the functions of a new ZNF217 isoform. Our work identified that high ZNF217 mRNA expression levels within the primitive breast tumor could represent an indicator for future recurrence to the bone. Further in vitro experiment demonstrated that ZNF217 is a new activator of the BMP pathway and that the inhibition of this pathway could inhibit the metastatic properties of ZNF217-positive breast cancer cells in vitro (migration, invasion, chemotaxis to bone cells). In vivo in mice, ZNF217-positive breast cancer cells developed osteolytic metastases very faster. In our second axis, we have proven the existence of the ZNF217-?E4 isoform and we found that this isoform possesses a prognostic significance associated with a poor prognosis in ER-a+ breast cancer. Furthermore, cells overexpressing ZNF217-?E4 developed a more aggressive phenotype than cells overexpressing ZNF217-WT (proliferation, paclitaxel resistance). Interestingly, ZNF217-?E4 seems to play a regulatory role regarding ZNF217-WT expression. In conclusion, ZNF217 and/or the BMP pathway could represent potential therapeutical targets in the management of ZNF217 positive breast cancer

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