Métabolisme énergétique et traitements anticancéreux : caractérisation des effets de la Δ2-troglitazone et du 2-désoxyglucose sur les cellules d’adénocarcinomes mammaires

par Audrey Berthe

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Stéphane Flament et de Sabine Mazerbourg.

Soutenue le 10-07-2017

à l'Université de Lorraine , dans le cadre de École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Centre de recherche en automatique (Nancy) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Yves Jouzeau.

Le jury était composé de Stéphane Flament, Sabine Mazerbourg, Jérôme Kluza, Corinne Abbadie, Annie Borgne.

Les rapporteurs étaient Jérôme Kluza, Corinne Abbadie.


  • Résumé

    L’absence de réponse et la résistance des cellules cancéreuses mammaires aux thérapies actuelles justifient de développer de nouveaux traitements. Une stratégie prometteuse consiste à cibler le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, des thiazolidinediones (TZD) présentent des effets antiprolifératifs qui pourraient résulter d’une atteinte du métabolisme énergétique. Notre laboratoire étudie des TZD dérivées de la troglitazone (TGZ). Durant cette thèse, nous avons cherché à déterminer si la Δ2-Troglitazone (Δ2-TGZ) modifie le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses mammaires. Jusqu’à présent, les expériences menées au laboratoire étaient réalisées dans un milieu de culture contenant 1% de sérum de veau fœtal (SVF) qui crée un stress peu propice à l’étude du métabolisme. Nous avons donc d’abord caractérisé les effets de la Δ2-TGZ dans un milieu de culture contenant 10% SVF. Dans ces conditions, la Δ2-TGZ diminue toujours la prolifération des cellules cancéreuses mammaires, mais les doses requises sont plus élevées. En outre, la Δ2-TGZ induit des effets cytostatiques plutôt que l’apoptose. Nous avons ensuite montré que la Δ2-TGZ induit une perturbation du métabolisme énergétique, consistant en un blocage de la respiration mitochondriale que les cellules semblent compenser en stimulant la glycolyse. En parallèle, nous avons caractérisé le mode d’action du 2-désoxyglucose dont l’action antiproliférative dans les cellules cancéreuses mammaires est due à l’inhibition de la glycolyse et à la perturbation de la N-glycosylation des protéines. Il reste à déterminer la part des altérations métaboliques dans l’action anti-cancéreuse de la Δ2-TGZ

  • Titre traduit

    Energetic metabolism and anticancer treatments : study of Δ2-troglitazone and 2-deoxyglucose effects on breast cancer cells


  • Résumé

    The absence of response and the resistance of cancer cells to therapies are strong arguments for the development of new therapeutic strategies. Data from the literature suggest that it could be interesting to target energy metabolism of cancer cells. In this context, thiazolidinediones (TZDs) display antiproliferative effects that could be the result of energy metabolism alteration. During this PhD, we aimed at determining if Δ2-Troglitazone (Δ2-TGZ) could modify energy metabolism of breast cancer cells. The experiments performed previously used a culture medium containing 1% of fetal calf serum (FCS) that is rather a stress inducing condition that can disturb cell metabolism. Thus, we first characterized the effects of Δ2-TGZ in a 10% FCS containing medium. In this case, Δ2-TGZ still decreases cell proliferation of breast cancer cells, but it requires high doses. Besides, Δ2-TGZ induces cell cycle arrest instead of apoptosis. Then, we have shown that Δ2-TGZ induced modifications of energy metabolism, which are due to a decrease in oxidative phosphorylation. We also observed an increase in glycolytic activity that is probably a compensatory mechanism. During this part of our work, we have also characterized the mechanisms involved in the anticancer activity of 2-deoxyglucose. We have shown that in breast cancer cells, this compound acts not only by glycolysis inhibition but also by protein N-glycosylation alteration. We have now to determine the part of metabolic alterations that are involved in the anti-cancer effects of Δ2-TGZ


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