Place des signalisations autophagique et neurotrophiques dans le Gliobastome Multiforme : implications pour les cellules souches cancéreuses

Place of autophagic and neurotrophic signaling in Glioblastoma Multiforme : Implications for Cancer Stem Cells

• Auteur / Autrice : Sophie Hombourger
• Direction : Mireille Verdier, Barbara Bessette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la Terre
• Date : Soutenance le 18/12/2017
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Homéostasie Cellulaire et Pathologies
• Jury : Président / Présidente : Serge Battu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mireille Verdier, Barbara Bessette, Corinne Chadeneau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Toulas, Hélène Boeuf

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs cérébrales

Chimiothérapie anticancéreuse

Neurotrophines

Autophagie

Cellules souches neurales

Glioblastome

Mots clés libres

Résistance aux traitements

Resistance to treatments

Résumé

Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus agressive chez l’adulte. Malgré un traitement associant radiothérapie et chimiothérapie, la récidive est quasi systématique du fait de la résistance des cellules tumorales. En effet, elles peuvent détourner des mécanismes de survie, comme l’autophagie, qui est amplifiée lorsque la disponibilité en oxygène est réduite. De la même manière, la signalisation des facteurs de croissance, comme celle des neurotrophines, est détournée de sorte à favoriser la survie cellulaire. Ces deux mécanismes sont connus pour être associés à une population de cellules tumorales particulières, les cellules souches cancéreuses (CSC), identifiées comme participant à la résistance aux traitements du GBM et à la récidive. Elles sont en effet peu sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie et sont capables de reformer une tumeur. Nous avons ciblé deux objectifs principaux : i) identifier le rôle de l’autophagie et de la signalisation neurotrophique passant par TrkC dans la survie des cellules de GBM soumises à un stress hypoxique, ii) étudier l’implication de ces deux mécanismes dans la mise en place et le maintien d’un compartiment de CSC au sein de la tumeur. Nos travaux (réalisés sur quatre lignées cellulaires de GBM) ont montré que l’autophagie et la signalisation TrkC sont activées en cas de stress hypoxique court (< 24h). De plus, il existe une compensation entre ces deux voies de survie lorsque l’une ou l’autre est déficiente. Nous avons également pu mettre en évidence que la perte de l’une des voies modifie le phénotype de la population des CSC, que ce soit au niveau fonctionnel (prolifération, résistance au Témozolomide) ou au niveau de l’expression des marqueurs de cellules souches. Ainsi l’invalidation de ces voies de survie pourrait influencer l’état plutôt activé ou plutôt quiescent des CSC, ce qui modifie leur résistance au traitement. Cette capacité d’adaptation des CSC souligne l’aspect dynamique de ce compartiment dans le GBM.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive adult primary brain tumor. Despite a treatment combining radiotherapy and chemotherapy, recurrence is almost systematic because of the tumor cell resistance. Indeed, they are able to develop various survival mechanisms, such as autophagy, which is amplified in hypoxic conditions. Furthermore, several growth factors, such as neurotrophins, promote cell survival signaling. These two survival processes are highly related to the development of cancer stem cells (CSCs). CSCs have been identified as contributing to the GBM resistance to radiotherapy and chemotherapy treatments and recurrence by their ability to reconstitute a tumor. Our two main objectives were: i) to identify the role of the autophagy and neurotrophin signaling, mediated by the receptor TrkC, in survival of GBM cells under hypoxic stress condition, ii) to study the involvement of these two mechanisms in the CSCs resistance to treatment processes, and their maintenance within the tumor. Our results (assessed on four GBM cell lines) showed that both autophagy and TrkC signaling were activated in hypoxic stress conditions (<24h). Interestingly, there is a compensation between these two survival pathways. We demonstrated that the loss of one of the pathways modifies the phenotype of the CSC population, whether at a functional level (proliferation, resistance to Temozolomide) or for the expression of stem cell markers. Thus, the invalidation of these survival pathways could affect the activation state of CSCs, which modifies their resistance to the treatment. This adaptive capacity of CSCs highlights their dynamic aspects in this compartment in the GBM.