Rôle de miR-21 au cours de la réponse à une agression rénale

par Marie-Flore Hennino

Thèse de doctorat en Biologie des organismes

Sous la direction de Christelle Cauffiez et de François Glowacki.

Soutenue le 28-04-2017

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec IMPact de l'Environnement Chimique sur la santé humaine (Lille) (laboratoire) et de Impact de l'environnement chimique sur la santé humaine (laboratoire) .


  • Résumé

    Toute maladie rénale chronique (MRC) se caractérise par le développement de lésions de fibrose rénale et d’une perte de fonction qui peut, à terme conduire vers l’insuffisance rénale chronique terminale. miR-21-5p est un microARN ubiquitaire impliqué dans le processus de fibrose, notamment rénale. Toutefois, des données expérimentales contradictoires suggèrent que miR-21-5p joue un rôle ambivalent dans la constitution des lésions rénales de fibrose.L’objectif de ce travail est de préciser l’implication de miR-21 au cours des lésions rénales aigües, en s’appuyant sur un modèle murin de toxicité rénale du cisplatine, ou chroniques chez l’homme au cours de la néphropahtie à dépôts mésangiaux d’IgA (maladie de Berger).Dans un premier travail, une cohorte rétrospective de patients porteurs d’une néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA a été caractérisée de façon systématique sur le plan clinico-biologique et anatomo-pathologique (classification d’Oxford). L’expression rénale de trois fibromiR (miR-21-5p, miR-199a-5p et miR-214-3p) est associée aux lésions de fibrose rénale (p ≤ 0,02). Parmi ces microARN, miR-21-5p semble le plus pertinent car il présente des amplitudes de variation d’expression plus importantes selon le niveau de fibrose, il est également associé aux lésions de sclérose glomérulaire (p = 0,001) et son niveau d’expression tissulaire rénale est associée à une moins bonne survie rénale.Un second travail a été mené en utilisant un modèle murin d’insuffisance rénale aiguë secondaire à l’injection intra-péritonéale de cisplatine chez des animaux invalidé pour miR-21a-5p. Deux schémas d’injections ont été réalisés afin explorer le rôle de miR-21a-5p au cours de lésions rénales aiguës (injection d’une dose unique de 10mg/kg de cisplatine) ou subaiguës (injections répétées de 7 mg/kg de cisplatine). Les souris ayant reçu une injection unique de cisplatine ne présentent pas de différence significative d’urée sanguine, de marqueurs de souffrance rénale (NGAL, KIM-1), d’inflammation (TNF-α, IL-6) et de stress oxydant (HO-1, NRF2), ni d’activité apoptotique selon leur statut sauvage ou invalidé pour miR-21a-5p. Le modèle d’injections répétées de cisplatine a, quant à lui, permis de mettre en évidence des lésions plus importantes chez les souris miR-21-/-. En effet, les souris miR-21-/- cisplatine présentent une urée sanguine plus élevée (1,92 g/l ±, 0,72 versus 0,66 g/l ± 0,15 p = 0,014) et une expression rénale de NGAL plus importante (RQ = 118,1 ± 44,8 versus RQ = 45,4 ± 37,7, p= 0,018) que le souris sauvages cisplatine. Enfin les lésions rénales de nécrose tubulaire aiguë observées sont plus sévères chez les souris miR-21-/-.Ainsi ces résultats montrent qu’une forte expression rénale de miR-21-5p est associée à la fibrose et au pronostic rénal chez des patients porteurs d’une néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA. Dans notre modèle expérimental, les souris déficientes pour miR-21a-5p présentent une sensibilité variable au développement de lésions rénales induites par le cisplatine en fonction du type d’administration, aigu ou subaigu. Ces résultats confirment que miR-21-5p joue un rôle ambivalent au cours des lésions rénales, protecteur à la phase précoce d’une agression rénale aiguë et délétère lorsque le processus se prolonge dans le temps. miR-21-5p est présent dans les fluides biologiques, et constitue ainsi un candidat potentiel en tant que biomarqueur de la fibrose rénale. De plus, miR-21-5p constitue une cible thérapeutique innovante, ayant montré son efficacité dans différents modèles murins de fibrose rénale.

  • Titre traduit

    Role of miR-21-5p in the response after a renal damage


  • Résumé

    Independently of the cause, active CKD leads to the development of fibrotic lesions, responsible for a loss of renal function and ultimately, end-stage renal failure. MiR-21-5p is a ubiquitous microRNA involved in the process of fibrosis, especially renal fibrosis. However, contradictory experimental data suggest that miR-21-5p plays an ambivalent role in the regulation of renal fibrosis.The aim of this work was to investigate the involvement of miR-21 in chronic renal lesions based on human renal samples and in acute lesions by using a murine model of renal toxicity induced by cisplatin.In a first part of the work, a retrospective cohort of patients with IgA nephropathy has been systematically characterized clinically, biologically and pathologically (according to Oxford classification). The renal expression of three FibromiRs (miR-21-5p, miR-199a-5p and miR-214-3p) is associated with renal fibrosis lesions (p ≤ 0.02). Among these microRNAs, miR-21 appears to be the most relevant as it displayed larger amplitudes of variation, it was also associated with glomerular sclerosis (p = 0.001) and its strong expression was associated with lower renal survival.A second part of the work was carried out on a murine model of acute renal failure secondary to the intraperitoneal injection of cisplatin. Two injections schemes were established to investigate the role of miR-21-5p in acute renal lesions (injection of a single dose of 10 mg/kg cisplatin) or subacute (repeated injections of 7 mg/kg cisplatin). After a single injection of cisplatin, no significant difference in blood urea, renal (NGAL, KIM-1), inflammation (TNF-α, IL-6) and oxidative stress (HO-1, NRF2) nor apoptotic activity was observed in miR21-/- mice compared to wild-type mice. In a model of repeated injections of cisplatin, we observed more renal lesions in miR-21-/- mice. Indeed, miR-21-/- mice treated with cisplatin exhibited higher blood urea (1.92 g / l ±, 0.72 versus 0.66 g / l ± 0.15 p = 0.014) and an increased renal expression of NGAL (RQ = 118.1 ± 44.8 versus RQ = 45.4 ± 37.7, p = 0.018) compared to wild-type mice.Thus, these results demonstrate that an increased renal expression of miR-21-5p is associated with fibrosis and renal prognosis in patients with IgA nephropathy. In an experimental model, of cisplatin-induced renal injury, mice deficient for miR-21a-5p exhibit a higher sensitivity when cisplatin was administered several times. These results confirm that miR-21-5p plays an ambivalent role in renal lesions and seems to be protective at an early stage, or deleterious when the process is prolonged over time. As miR-21-5p is present in biological fluids, it might be an efficient biomarker of renal fibrosis. Moreover, miR-21-5p is an innovative therapeutic target validated in several murine models of renal fibrosis.


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