Stimulation, surveillance et algorithme de détection du noyau antérieur du thalamus dans le cadre d'un modèle d'épilepsie focale motrice chez le primate

par Ariana Sherdil

Thèse de doctorat en Neurosciences - Neurobiologie

Sous la direction de Brigitte Piallat.

Soutenue le 05-07-2017

à l'Université Grenoble Alpes (ComUE) , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut des neurosciences de Grenoble (laboratoire) .

Le président du jury était Stéphan Chabardès.

Le jury était composé de Annaëlle Devergnas, Sylvia Wirth.

Les rapporteurs étaient Fabrice Bartolomei, Driss Boussaoud.


  • Résumé

    Dans le cadre de l’étude du contrôle de l’épilepsie du lobe mésio temporal (MTLE), il a été montré que le noyau antérieur du thalamus (ANT) est impliqué dans les crises; son rôle exact n’a cependant pas encore été décrit. Cette implication ainsi que sa position stratégique au sein du circuit limbique de Papez en ont fait une cible de choix pour la stimulation cérébrale profonde (Deep Brain Stimulation, DBS). De nombreuses études ont ainsi été menées depuis une vingtaine d’années chez l’animal comme chez l’Homme, utilisant de nombreux paradigmes de stimulation, et de nombreuses conclusions, parfois contradictoires en ont découlé. Mais afin de pouvoir stimuler le ANT de manière adéquate pour obtenir un effet sur les crises, il faut comprendre de quelle façon il est impliqué dans la MTLE. Un modèle animal fiable et représentatif de la pathologie de l’Homme est nécessaire pour répondre à ces questions. Dans la première partie de ce travail nous avons caractérisé un modèle de MTLE à la demande chez le primate non-humain (NHP). Nous avons montré chez 5 NHPs qu’une injection de pénicilline (PNC) dans l’hippocampe (HPC) entraînait la survenue de crises typiques pendant 4 à 5 heures. La cinétique d’apparition et d’extinction des évènements ictaux ne varient pas entre les animaux et entre les différentes expériences ; de plus, la fréquence des crises présente un plateau stable, ce qui permettrait d’agir pendant cette période afin de tester de nouvelles drogues ou thérapies. Une sclérose hippocampique accompagnée de remaniements cellulaires a également pu être observée dans l’HPC injecté. Dans une seconde partie, nous avons utilisé ce modèle de MTLE afin d’identifier la nature de l’implication du ANT (simple relais passif ou nœud au sein du circuit épileptique primaire). Pour ce faire, nous avons évalué les effets de la neuromodulation chimique et électrique du ANT sur l’activité ictale de l’HPC. Nous avons pu observer un changement de l’épilepsie suite à la neuromodulation chimique du ANT, et également une variation de l’activité électrique de base de l’HPC à une certaine fréquence donnée de stimulation du ANT. Il s’est ensuite avéré que cette fréquence de stimulation entraînait une amélioration significative du nombre de crises et du temps total passé en crise. Enfin, nous avons essayé d’identifier au travers de l’analyse de cohérence entre les activités enregistrées simultanément dans le ANT et l’HPC des biomarqueurs électrophysiologiques prédictifs d’une bonne efficacité de la DBS. Cette démarche pourrait ainsi apporter des pistes afin de proposer une stimulation plus intelligente et mieux adaptée à chaque patient.

  • Titre traduit

    STIMULATION THERAPY, MONITORING AND CLOSED-LOOP ALGORITHMS INTERFACING TO THE ANTERIOR NUCLEUS (AN) OF THE THALAMUS IN A FOCAL EPILEPSY MONKEY MODEL


  • Résumé

    It has been shown that the anterior nucleus of the thalamus (ANT) is involved in the mésio temporal lobe epilepsy (mTLE); but its role has not been described yet. This implication, in addition to its strategic position within the Papez circuit makes it a prime target for the deep brain stimulation (DBS). Many studies have then been led for twenty years in humans and animals, using many stimulation paradigms, and several conclusions, sometimes conflicting resulted. In order to stimulate the ANT in an adequate manner to obtain an effect on seizures, it is crucial to understand how the ANT is involved during mTLE. A reliable and representative animal model of the human pathology is needed to answer these questions. In the first part of this work, an on demand model of mTLE in the non-human primate (NHP) has been characterized. It has been shown in five NHPs that a penicillin (PNC) injection in the hippocampus (HPC) led to the occurrence of typical seizures during 4 to 5 hours. The onset and disappearance kinetic of ictal events doesn’t vary between animals and experiments; in addition, the seizure frequency presents a stable plateau which could be useful to test new drugs or therapies. A hippocampic sclerosis supported by cellular adjustments has also been observed in the injected HPC). In a second part, we used this model of mTLE in order to identify the involvement type of the ANT (common passive relay or node within the primary epileptic circuit). To do so, we evaluated the effects of chemical and electrical neuromodulation of the ANT on the HPC ictal activity. We observed variation of the HPC baseline electric activity at a specific stimulation frequency of the ANT. Then we found out that this stimulation frequency led to a significate improvement of the number of seizures and of the total time spent in seizure. Then, we tried to identify using coherence analysis between activities recorded in the ANT and the HPC some electrophysiological biomarkers to prevent a good efficacy of the DBS. This approach could then lead to solutions which could offer a smarter and better suited stimulation to the patients.


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