A functionalizable nerve graft design based on an organized electrospun silk fibroin nanofiber biomaterial for peripheral nerve regeneration

par Kayla Ann Belanger

Thèse de doctorat en Biomécanique et Bio-ingénierie : Unité de Recherche Biomécanique et Bio-ingénierie (UMR-7338)

Sous la direction de Christophe Egles.

Soutenue le 06-11-2017

à Compiègne , dans le cadre de École doctorale 71, Sciences pour l'ingénieur (Compiègne) , en partenariat avec Biomécanique et Bioingéniérie (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Un design d'une guide nerveuse fonctionnalisée basée sur un biomatériau des nanofibres de fibroïne de soie organisé par le procédé de l'électrofilage pour la régénération nerveuse dans le système nerveux périphérique


  • Résumé

    Une lésion au niveau d’un nerf périphérique peut provoquer la perte de fonction sensorielle et motrice, et dans le cas de neurotmésis, la régénération spontanée ne se produira pas. De plus, si l’espace entre les deux segments de nerf est trop important, une suture directe n’est pas possible et l’implantation d’une greffe est nécessaire afin de créer une liaison entre les deux segments de nerf. L’autogreffe de nerf est le « gold standard » pour des procédés de réparation nerveuse : une portion d’un nerf sein (qui est considéré comme un nerf moins important) est prise du même patient et implantée au site de la lésion. Cependant, il existe plusieurs désavantages avec ce procédé comme une deuxième chirurgie, la perte de fonction au site du don, la possibilité de développer un neurome sur ce même site, ainsi qu’un taux de réussite de 50% dans les cas où l’espace entre les deux segments de nerf est très important. Il reste donc, un besoin de trouver un procédé alternatif afin d’augmenter le taux de réussite et d’éliminer les désavantages de l’autogreffe. L’objectif de cette étude est d’avancer vers une solution alternative de l’autogreffon en utilisant des biomatériaux. Cette thèse se divise en trois parties. La première se focalise sur le développement d’un modèle de guide nerveux basé sur des nanofibres de fibroïne de soie. Ce matériau est composé d’une organisation complexe qui inclut deux surfaces de nanofibres alignées avec une couche de nanofibres aléatoires à l’intérieur afin d’améliorer des propriétés mécaniques du matériau sans la perte d’orientation des fibres pour la régénération nerveuse. Le matériau est ensuite manipulé pour fabriquer un tube, multi-canaux avec une « enveloppe » supplémentaire afin de faciliter le procédé d’implantation chirurgicale. Ce guide nerveux a été soumis pour l’obtention d’un brevet européen le 12 juillet 2017 et cela est le sujet d’un deuxième article qui a été soumis pour publication. La deuxième partie de cette étude explore des possibilités d’une fonctionnalisation du matériau afin d’améliorer son efficacité pour la régénération nerveuse. Cette étude explore la fonctionnalisation de la fibroïne de soie avec une deuxième protéine, plusieurs facteurs de croissance, et des nanoparticules. Chacune de ces fonctionnalisations donne une possibilité d’ajouter des propriétés favorables à la fibroïne de soie, un matériau naturel et biocompatible. La troisième partie de cette étude examine l’efficacité d’un guide nerveux composé de la fibroïne de soie fonctionnalisée avec des facteurs de croissance pour la régénération nerveuse périphérique en comparaison avec un guide nerveux composé de la fibroïne de soie sans aucune fonctionnalisation et une suture direct (qui simule une autogreffe). Trois techniques d’évaluation différentes de la régénération nerveuse ont été réalisées afin d’obtenir une analyse plus complète. Il y a de nombreux mécanismes impliqués dans la régénération nerveuse, il est donc nécessaire d’étudier différents paramètres pour analyser l’efficacité de régénération. Les résultats d’analyses histologiques, d’électromyographie, et de capture de mouvement, ont été considérées ensemble afin d’arriver à une conclusion sur la réussite d’une régénération nerveuse pendant cette étude. Pour conclure cette étude, les guides nerveux fonctionnalisés avec une combinaison de facteurs de croissance démontrent une meilleure régénération nerveuse et une récupération de fonction supérieure.


  • Résumé

    Injury to a peripheral nerve can cause loss of sensory and motor function, and if the injury is very severe where the nerve undergoes neurotmesis, unassisted nerve regeneration may not occur. In this case, where the gap between nerve segments is too large to carry out a direct end to end suture, a graft is sutured to bridge the gap between sectioned nerve segments. The autologous nerve graft, where a portion of a less important nerve from the same patient is removed and grafted between nerve segments, continues to be the gold standard procedure for nerve repair. However, there are several drawbacks of this technique including a second surgical procedure, loss of function at the donor site, possibility of developing a painful neuroma at the donor site, and the 50% success rate of autografts used in large gaps. There is therefore a need for a tissue engineered nerve graft that can replace the autograft, and this study aims to advance toward an effective autograft alternative. This PhD is presented as a three part study consisting first of the development of a novel nerve guidance conduit based on a tri-layered silk fibroin nanofiber material comprised of a complex organization including two aligned fiber surfaces and a randomly deposited fiber interior to improve the mechanical properties of the material while not compromising the guidance capabilities of aligned nanofibers for nerve regeneration. The material is then used to fabricate a multi-channeled tube with an additional “jacket layer” in order to facilitate surgical implantation. This NGC has been submitted to be patented on July 12, 2017 and is the subject of the second article submitted for review for publication. The second part of this study explores the different possibilities of the functionalization of the material in order to improve the effectiveness for nerve regeneration. This study explores functionalizing the silk fibroin with a second protein, several growth factors, and nanoparticles that all have potential to add favorable properties to the natural biocompatible silk fibroin material. The final part of this study tests the effectiveness of growth factor-embedded silk fibroin NGCs for peripheral nerve regeneration in comparison with non-functionalized silk fibroin devices and a direct suture to simulate results obtained with an autograft. Three different techniques for the evaluation of nerve regeneration were used in order to produce a more comprehensive analysis. As there are many mechanisms involved in nerve regeneration, only one or two analysis techniques cannot paint a complete picture of the success of nerve regeneration. Therefore, histological analyses, electromyography analyses, and motion capture analyses were carried out and considered together in order to make a conclusion on the level of nerve regeneration success during this study. The conclusions from this study were that a NGC functionalized with a combination of growth factors appeared to exhibit the most successful nerve regeneration and functional recovery.


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