Amélioration du diagnostic de la tuberculose chez les enfants infectes par le VIH dans les pays à ressources limitées

par Olivier Marcy

Thèse de doctorat en Santé publique. Option Epidémiologie

Sous la direction de Xavier Anglaret et de Christophe Delacourt.

Soutenue le 14-12-2017

à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Bordeaux) , en partenariat avec Bordeaux population Health (laboratoire) .

Le président du jury était Fabrice Bonnet.

Le jury était composé de Valériane Leroy.

Les rapporteurs étaient Nicolas Nagot, Luis Cuevas.


  • Résumé

    La tuberculose est une cause majeure de mortalité chez les enfants infectés par le VIH, représentant plus d'un tiers de la mortalité chez ceux-ci. Il n'existe actuellement pas d’estimation précise de la prévalence du VIH dans le million de cas de tuberculose pédiatrique annuel. Cependant, les décès liés au VIH pourraient représenter jusqu'à 1/5 de tous les décès dus à la tuberculose chez les enfants. Le diagnostic de la tuberculose est difficile chez les enfants du fait de sa nature paucibacillaire et des difficultés de recueil d’échantillons respiratoires. Il constitue un obstacle majeur à l'accès au traitement. Plus de 96% des décès pourraient survenir chez des enfants non traités. Les enfants infectés par le VIH présentent des difficultés diagnostiques accrues et une mortalité plus élevée. Notre objectif principal était de contribuer à l'amélioration du diagnostic de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH par le développement d'un algorithme diagnostic. Ce travail est basé sur l'étude ANRS 12229 PAANTHER 01 qui a recruté 438 enfants séropositifs âgés de 0 à 13 ans suspects de tuberculose dans 8 hôpitaux du Burkina Faso, du Cambodge, du Cameroun et du Vietnam d'avril 2011 à mai 2014. La mortalité était élevée (19,6%) chez les enfants naïfs de traitement antirétroviral (TARV), malgré l'accès au traitement. Elle était plus élevée les cas confirmés par l’Xpert MTB/RIF (Xpert) ou la bacilloscopie. Le traitement antituberculeux était associé à une diminution de la mortalité chez les tuberculoses confirmées et non confirmées et à un retard problématique au début du TARV, celui-ci étant associé à une réduction massive de la mortalité quand débuté durant le premier mois de suivi. L'évaluation de la performance diagnostique de l’Xpert sur des échantillons alternatifs, y compris des aspirations naso-pharyngées (ANP), des échantillons de selles et le string test a montré que la combinaison d’un ANP et d’un échantillon de selles avait une faisabilité (100%) et une sensibilité (75,9%) élevées par rapport aux méthodes standards (crachats ou aspirations gastriques). L’algorithme diagnostique a inclus 11 prédicteurs dont des symptômes et des signes, le contage, les résultats de radiographie pulmonaire (RP) et d'échographie abdominale, ainsi que les résultats du Quantiferon Gold In-Tube (QFT). L’aire sous la courbe de ROC était de 0,866 lorsque Xpert était inclus. Le score développé à partir du modèle avait une bonne performance diagnostique globale. L'interprétation de la RP avait un accord inter-relecteurs médiocre à passable pour la détection de lésions compatibles avec la tuberculose chez les 403 enfants avec toutes les revues disponibles, et une précision diagnostique limitée (sensibilité 71,4%, spécificité 50,0%) pour le diagnostic de la tuberculose chez 51 cas et 151 contrôles vivants sans traitement à 6 mois. Enfin, nous présentons des travaux sur l'utilisation chez les enfants infectés par le VIH du standard de référence recommandé pour les études diagnostiques sur la tuberculose, décrivant les changements dans la classification résultant d'une mise à jour récente et soulignant les limites de ces standards. Ce travail souligne la nécessité d'un diagnostic rapide de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH afin de réduire la mortalité. Il propose d'améliorer le diagnostic par une approche alternative à la confirmation microbiologique et le développement d'un algorithme rapide de décision de traitement chez les enfants à haut risque de mortalité. Il met en évidence les défis pratiques et méthodologiques liés à l'utilisation de la RP et du standard de référence diagnostique dans cette population. Le projet TB Speed permettra la validation externe de l'algorithme chez les enfants infectés par le VIH et contribuera à l'amélioration du diagnostic de la tuberculose et à la réduction de la mortalité chez les enfants en décentralisant la confirmation microbiologique et le diagnostic dans des pays à faible revenu.

  • Titre traduit

    Improvement of tuberculosis diagnosis in hiv-infected children in low-income countries


  • Résumé

    Tuberculosis remains a major cause of death in HIV-infected children, accounting for more than 1/3 of mortality in this group. There are currently no estimates of HIV prevalence in the one million childhood tuberculosis cases every year. However, it is estimated that HIV-related deaths account for up to 1/5 of all tuberculosis deaths in children. Due its paucibacillary nature and difficulties in collecting respiratory specimen, tuberculosis diagnostic is challenging in children and is a major barrier hampering access to treatment. It is estimated that more than 96% of tuberculosis death could occur in children not receiving treatment. HIV-infected children present greater diagnostic challenges in a context of higher mortality. The main objective of this thesis was to contribute to the improvement of tuberculosis diagnosis in HIV-infected children by the development of a diagnostic algorithm. This work is based on the ANRS 12229 PAANTHER 01 study which enrolled 438 HIV infected children aged 0 to 13 years presenting with a suspicion of tuberculosis in 8 hospitals from Burkina Faso, Cambodia, Cameroon, and Vietnam from April 2011 to Mai 2014. The mortality was high [50 deaths (19.6%)] in 266 art-naïve children from this study, despite access to antiretroviral and tuberculosis treatment. It was significantly higher in those with bacteriological confirmation by Xpert MTB/RIF (Xpert) or smear microscopy. Introduction of tuberculosis treatment led to decreased mortality in both confirmed and unconfirmed tuberculosis and to delayed ART introduction, which is a problem, as ART was associated with a more than 10-fold reduction in mortality when started during the first month of follow-up. The assessment of the diagnostic performance of Xpert on alternative specimens including nasopharyngeal aspirates (NPA), stool samples, and string tests showed that a combination of NPA and stool samples had high feasibility (100%) and sensitivity (75.9%) and a yield similar to standard specimen collection methods consisting in sputum samples or gastric aspirates. We developed a tuberculosis diagnostic algorithm for HIV-infected children. The model identified 11 predictors including some symptoms and signs, history of contact, chest radiograph (CXR) and abdominal ultrasonography findings, and Quantiferon TB Gold In-Tube (QFT) results. Its area under the receiver operating characteristic curves was 0.839, and 0.866 when Xpert was included. The score developed from the model had a good diagnostic performance overall. CXR interpretation showed poor to fair inter-reader agreement for the detection of lesions consistent with tuberculosis in 403 children with all reviews available, and limited diagnostic accuracy (sensitivity 71.4%; specificity 50.0%) for the diagnosis of tuberculosis in 51 culture confirmed cases and 151 controls alive without treatment at 6 months. At last, we present work on the use of the recommended tuberculosis reference standard for diagnostic studies in HIV-infected children, describing changes in classification occurring from a recent update and highlighting limitations of these reference standards. Overall, this work contributes to highlight the need for an accurate and timely tuberculosis diagnosis in HIV-infected children to reduce mortality. It proposes two major ways to improve diagnosis by an alternative approach to microbiological confirmation and the development of an algorithm for prompt treatment decision in children with a high risk of mortality. It also highlights practical and methodological challenges related to the use of CXR and diagnostic reference standards in this population. The newly funded TB Speed project will enable external validation of the algorithm in HIV-infected children. By decentralizing Xpert performed on NPA and stool in district health systems in low-income countries, it will further contribute to the overall goal of improving tuberculosis diagnosis and reducing mortality in children.


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