Rôle des gènes de la voie de biosynthèse des purines au cours du développement embryonnaire de Xenopus laevis

par Maëlle Duperray

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Benoît Pinson.

Le président du jury était Benoît Arveiler.

Le jury était composé de Benoît Arveiler, Christophe Chanoine, Jean-François Riou, Raphaëlle Grifone, Karine Massé.

Les rapporteurs étaient Christophe Chanoine, Jean-François Riou.


  • Résumé

    La voie de biosynthèse des purines est une voie métabolique conservée et essentielle. Chez l’Homme, des mutations dans plusieurs gènes impliqués dans cette voie provoquent de sévères maladies neuro-musculaires à composante développementale. Cependant, le lien entre génotypes et phénotypes n’est pas connu. Afin de mieux comprendre le rôle des gènes de la voie des purines au cours du développement, nous avons utilisé Xenopus laevis comme modèle vertébré. Les principaux gènes de la voie des purines du xénope n’étaient pas connus, ils ont donc tout d’abord été identifiés in sillico, puis les fonctions enzymatiques pour lesquels ils codent ont été validées in vivo en système hétérologue chez S. cerevisiae. Des analyses d’expression spatiotemporelle chez l’embryon de xénope ont montré que ces gènes sont exprimés tout au long du développement et en particulier dans les tissus neuro-musculaires, suggérant un rôle dans le développement de ces tissus. Le knock-down des gènes, ppat, hprt ou adsl, trois gènes clés de la voie des purines, conduit dans chaque cas à de sévères altérations des muscles squelettiques et en particulier des somites et des muscles hypaxiaux des embryons. Ces phénotypes musculaires sont la conséquence d’une altération précoce de l’expression des gènes MRF (Myogenic Regulatory Factors) myoD et myf5. Un défaut de migration des myoblastes précurseurs des muscles hypaxiaux a également été mis en évidence. Pour conclure, X. laevis est un modèle pertinent qui apporte de nouvelles connaissances permettant de mieux comprendre la cause des altérations musculaires développementales associées aux déficiences en purines.

  • Titre traduit

    Role of purine biosynthesis genes during Xenopus laevis embryogenesis


  • Résumé

    The purine biosynthesis pathway is a conserved metabolic pathway essential for many cell functions. In Human, several mutations in genes involved in this pathway lead to severe neuromuscular diseases, which are at least in part caused by unknown developmental impairments. We established a Xenopus laevis model to decipher the role of the purine biosynthesis genes during vertebrate development. As no data was available regarding this pathway, the main Xenopus purine genes were first identified in silico and functionally validated in vivo using the yeast Saccharomyces cerevisiae as a heterologous system. Spatio-temporal analyses revealed that these genes are expressed all along the development, especially in neuromuscular tissues, suggesting an important role during their formation. The knock-down of ppat, adsl or hprt, three key purine genes, leads in each case to severe defects in skeletal muscles embryonic defects, in particular in somites and hypaxial muscles. These muscular phenotypes are the consequence of an early alteration in expression of some crucial Myogenic Regulatory Factors (MRF), such as myoD and myf5. Moreover, an alteration of the hypaxial muscles precursors was observed. In conclusion our results establish X. laevis as an ideal model to get new insights into the neuromuscular developmental alterations associated to purine deficiencies.


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