Neuroleptiques chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune : évaluation pharmaco-épidémiologique de l’utilisation et des risques associés

par François Montastruc

Thèse de doctorat en Pharmacologie option Pharmaco-épidémiologie, pharmaco-vigilance

Sous la direction de Bernard Bégaud et de Antoine Pariente.

Soutenue le 16-06-2017

à Bordeaux , dans le cadre de Ecole Doctorale Sociétés, Politique, Santé publique (SP2) (Bordeaux) , en partenariat avec Bordeaux population Health (laboratoire) .

Le président du jury était Nicholas D. Moore.

Le jury était composé de Bernard Bégaud, Antoine Pariente, Nicholas D. Moore, Joëlle Micallef-Roll, Régis Bordet, Olivier Blin.

Les rapporteurs étaient Joëlle Micallef-Roll, Régis Bordet.


  • Résumé

    Notre travail porte sur l’évaluation de l’utilisation et des risques associés aux neuroleptiques en population générale. Nous avons organisé notre travail selon deux approches. D’abord, de façon classique en pharmaco-épidémiologie, une « approche « pragmatique » a permis d’étudier en « vie réelle », (i) l’utilisation des neuroleptiques dans la population générale en France à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) et de la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (BMPPV), ainsi que dans une population de femmes enceintes à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) les risques associés à cette utilisation à partir de la BMPPV, de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase® et de la base de données EFEMERIS. Deuxièmement, nous avons testé une approche originale « explicative » à partir de VigiBase®, la méthode PE-PD (PharmacoEpidémiologie-PharmacoDynamie) pouvant potentiellement mettre en évidence le mécanisme d’action de certains effets indésirables. Nous avons étudié pour cela l’exemple largement connu des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques. Pour l’approche « pragmatique », l’analyse montre une modification de l’utilisation des neuroleptiques en population générale et chez la femme enceinte, avec un report des prescriptions des neuroleptiques de première génération (NL1G) vers ceux de deuxième génération (NL2G). Si l’utilisation reste globalement stable, on note un accroissement de l’utilisation des NL2G dans deux populations vulnérables vis-à-vis des effets indésirables : les enfants/adolescents et les femmes enceintes. Malgré le report NL1G vers les NL2G, la prescription des médicaments à fort poids atropinique est élevée et stable au cours des dernières années. Concernant les risques associés, nous n’avons pas pu confirmer dans la base EFEMERIS, le signal retrouvé dans VigiBase de malformations congénitales gastro-intestinales avec les neuroleptiques. Pour les mouvements anormaux, le risque apparait moins important avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Des différences existent entre les classes d’âge, avec, par exemple, moins d’akathisie, mais plus de dystonie aiguë chez les moins de 18 ans. Pour l’approche « explicative », la méthode PE-PD a permis de mettre en évidence l’un des mécanismes potentiels responsables de la réduction des mouvements anormaux sous neuroleptique, à savoir l’action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergique 5-HT2A et muscariniques M1. Notre travail de thèse nous a permis à travers l’étude des neuroleptiques de discuter, (1) d’abord au niveau méthodologique, de la complémentarité entre les bases médicamenteuses (type EGB et EFEMERIS) et les bases de pharmacovigilance pour les études d’utilisation des médicaments et des risques associés, avec, en particulier, l’opportunité d’étudier le risque malformatif des médicaments avec les bases de pharmacovigilance. Ensuite, (2), au niveau pharmacologique, de mettre en évidence la problématique du poids atropinique des prescriptions associées aux neuroleptiques sur les bénéfices et/ou les dommages. Enfin, (3), dans une approche de pharmacologie sociale, en partant des résultats de la méthode PE-PD, de discuter de la place du mécanisme d’action des médicaments dans leur évaluation, de la pharmacologie fondamentale, en passant par la pharmacologie clinique, et de son éventuelle intégration en pharmaco-épidémiologie.

  • Titre traduit

    Antipsychotic in children, adolescent and young adults : a pharmaco-epidemiological evaluation of use and associated risks


  • Résumé

    Our works deals with the use of antipsychotic drugs and risks associated with their use in general population. First, a “pragmatic” approach of pharmacoepidemiology was performed to evaluate in real life, (i) the use of antipsychotics in the French general population by using data from EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) and from the Midi-Pyrénées Pharmacovigilance database (BMPPV), as well as in pregnant women with data from EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) the risks associated with antipsychotics by using the BMPPV, VigiBase® the World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Report (ICSR) and data from EFEMERIS. Secondly, we examined an original “explanatory” approach with VigiBase®, the PE-PD method (Pharmacoepidemiologic-Pharmacodynamic method) to investigate potential mechanisms of adverse drug reactions (ADRs). We deliberately selected an ADR with a well-established mechanism – i.e. movement disorders – in order to test the validity of the PE-PD method. For the “pragmatic approach”, our analysis found marked changes in antipsychotics use both in the general population and in pregnant women, with a switch from first generation antipsychotics (FGAPs) to second generation antipsychotics (SGAPs). The use of antipsychotics in general population remained relatively constant but a raise was observed for SGAPs in two vulnerable populations concerning ADRs: children/adolescents and pregnant women. Despite the switch (from FGAPs to SGAPs), associated use of drugs with high atropinic properties was highly prevalent and constant during the recent years. Concerning risks, no association was found in EFEMERIS data, not allowing to confirm the signal of gastrointestinal congenital malformations associated with antipsychotic use described in VigiBase®. For movement disorders, the risk found was lower with clozapine than with other antipsychotics. Risks of movement disorders differed according to age classes, with less akathisia, but more acute dystonia in children and adolescents (< 18 years). For the “explanatory approach”, the PE-PD method found an inverse correlation between serotonergic 5-HT2A or muscarinic M1 receptor occupancies and reports of movement disorders involving APs. Our thesis work allowed, through the study of neuroleptics (1) first, discussing, from a methodological point of view, the complementarity between French drugs databases (EGB and EFEMERIS) and pharmacovigilance databases for studying drug utilization and risks associated, in particular the opportunity to study the risk of malformations associated with drug use; then, (2) at the pharmacological level, highlighting the issues on the benefits and / or harms of the atropinic burden of prescriptions associated with antipsychotics; finally, (3) in a social pharmacology approach, starting from the results of the PE-PD method, discussing the place of the mechanism of drug action in drug evaluation, from basic to clinical pharmacology, and its possible integration into pharmacoepidemiology.


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