Gfi1 : une nouvelle cible pour la thérapie du diabète

Gfi1 : a new target for diabetes therapy

• Auteur / Autrice : Tiziana Napolitano
• Direction : Patrick Collombat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et développement
• Date : Soutenance le 19/12/2017
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Ez-Zoubir Amri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Collombat, Ez-Zoubir Amri, Jacob Hecksher-Sørensen, Ahmed Mansouri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacob Hecksher-Sørensen, Ahmed Mansouri

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuline

Ghréline

Diabètes -- Thérapeutique

Mots clés libres

Résistance au diabète

Ghréline

Insuline

Cellules acinaires

Gfi1

Diabetes resistance

Ghrelin

Insulin

Acinar cells

Gfi1

Résumé

Le pancréas mature est constitué de deux types de tissus : le tissu exocrine, comprenant les cellules acinaires et les canaux pancréatiques, et le tissu endocrine. Les cellules acinaires sont dédiées à la synthèse d’enzymes digestives, qui sont collectées et acheminées via le réseau canalaire à travers l’organe entier. Les cellules endocrines sont organisées en groupes fortement vascularisés, nommés îlots de Langerhans, qui contiennent cinq sous-types cellulaires, les cellules α, β, δ, PP et ε sécrétant respectivement le glucagon, l’insuline, la somatostatine, le polypeptide pancréatique et la ghréline. L’approche génétique classique a permis de caractériser des facteurs bien connus et étudiés mais de plus en plus de recherches identifient des facteurs nouveaux impliqués dans le développement et la maturation du pancréas. Via des études in silico, nous avons accumulé des preuves suggérant un rôle pour Gfi1 dans le développement et la spécification cellulaire du pancréas. Cette protéine, un facteur de transcription à doigt de zinc, a précédemment été impliquée dans l’hématopoïèse, le développement de l’oreille interne et la maintenance du phénotype des cellules intestinales. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle de Gfi1 dans le pancréas. Dans ce but, nous avons généré une lignée de souris transgénique permettant l’inactivation sélective de Gfi1 dans le pancréas. Dans l’ensemble, nos observations suggèrent que Gfi1 est nécessaire pour la maturation complète des cellules acinaires. De façon importante, nous avons démontré que l’ablation de Gfi1 dans le pancréas est suffisante pour protéger les souris contre deux modèles d’induction du diabète.

The mature pancreas consists of two main tissue types: the exocrine tissue, including acinar cells and a ductal tree, and the endocrine tissue. Acinar cells are dedicated to the synthesis of digestive enzymes, which are collected and conveyed to the duodenum by a ductal network running through the entire organ. Endocrine cells are organized into highly vascularized cell clusters, termed islets of Langerhans, which contain five cell subtypes, α-, β-, δ-, PP- and ε-cells secreting glucagon, insulin, somatostatin, pancreatic polypeptide and ghrelin, respectively. Classical genetic approaches have revealed much about individual factors regulating pancreatic development, however, we have yet to understand the regulatory network underlying pancreas formation and all the factors involved. Some of these factors are well known and studied but increasing researches revealed new and unknown factors involved in pancreas development and maturation. Among these, through in silico studies, we accumulated evidences suggesting a role of Gfi1 in pancreas cell development and specification. This protein, a zinc finger transcription factor, had previously been implicated in hematopoiesis, inner ear cell development, and in the maintenance of intestinal cell phenotypes. Here, we investigated the role of Gfi1 in the pancreas. Towards this goal, we generated a transgenic mouse line allowing Gfi1 inactivation exclusively in the pancreas. Altogether, our observations suggest that Gfi1 is required for the full maturation of pancreatic acinar cells. Importantly, we demonstrated that the sole loss of Gfi1 in the pancreas is sufficient to protect mice against two models of diabetes induction.