Détection de la virulence bactérienne : caractérisation de la réponse immunitaire anti-virulence déclenchée par la toxine CNF1 d’Escherichia coli

par Elsa Garcia

Thèse de doctorat en Immunologie et microbiologie

Sous la direction de Laurent Boyer.

Soutenue le 26-09-2017

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (établissement de préparation) , Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) (laboratoire) et de Centre méditérannéen de médecine moléculaire (laboratoire) .

Le président du jury était Patrick Auberger.

Le jury était composé de Laurent Boyer, Patrick Auberger, Bénédicte Py, Stéphane Meresse.

Les rapporteurs étaient Eric Ghigo, Bénédicte Py.


  • Résumé

    Notre système immunitaire détecte les microorganismes via des molécules absentes de l’hôte appelées MAMPs. Mais étant donné que les MAMPs sont exprimés par tous les microorganismes indépendamment de leur potentiel pathogène, ce mécanisme n’explique pas comment le système immunitaire distingue les microorganismes pathogènes des non-pathogènes. De récents travaux ont mis en évidence un mécanisme de détection de l’activité des facteurs de virulence bactériens. En utilisant la drosophile, notre laboratoire a précédemment démontré que l’activation de la Rho GTPase Rac2 par la toxine CNF1 d’Escherichia coli induisait une réponse immunitaire innée conservée au cours de l’évolution chez le mammifère et similaire à l’immunité induite par les effecteurs chez la plante. Par la suite, nous avons évalué l’importance de cette réponse immunitaire au cours de la bactériémie chez la souris et démontré le rôle central de la cytokine IL-1β dans l’élimination des bactéries en réponse à la détection de CNF1. Des expériences in vitro nous ont permis d’identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu et l’inflammasome responsable de l’activation de la caspase-1 et du clivage de l’IL-1β. De manière intéressante, CNF1 est toujours co-exprimée avec la toxine hémolysine-α (HlyA) dans les souches pathogènes d’E. coli. En outre, nous avons découvert que l’HlyA bloquait l’élimination des bactéries induite par CNF1 au cours de la bactériémie et inhibait la sécrétion de l’IL-1β. Ici, nous avons rapporté le premier exemple d’immunité induite par une toxine (CNF1) et contrecarrée par une autre (HlyA).

  • Titre traduit

    Detection of bacterial virulence : characterization of the anti-virulence immune response triggered by the Escherichia coli toxin CNF1


  • Résumé

    Our immune system detects microorganisms via molecules absent from the host called MAMPs. Since MAMPs are shared by all microorganisms regardless of their pathogenic potential, this mechanism does not explain how the immune system distinguishes between pathogenic and non pathogenic microorganisms. The detection of the activities of pathogen-encoded virulence factors has emerged as a new paradigm of pathogen recognition. Using Drosophila we previously demonstrated that the Escherichia coli CNF1 toxin-induced activation of the Rho GTPase Rac2 is sufficient to initiate a defense signal evolutionarily conserved from flies to mammals and similar to Effector-Triggered Immunity in plants. We further addressed the importance of this innate immune mechanism during bacteremia in mice and demonstrated the central role of the IL-1β cytokine in the clearance of bacteria in response to the detection of CNF1. In vitro experiments allowed us to identify the involved molecular mechanisms and the inflammasome responsible of caspase-1 activation and IL-1β maturation. Interestingly, CNF1 is always co-expressed with α-hemolysin toxin in pathogenic E. coli. In addition, we found that HlyA blocked the elimination of bacteria induced by CNF1 during bacteremia and inhibited the secretion of IL-1β. Here, we have reported the first example of immunity induced by a toxin (CNF1) and counteracted by another (HlyA).



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