Rôle des petites protéines G de type Arf dans la morphogenèse et la virulence de Candida albicans

par Hayet Labbaoui

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Martine Bassilana.

Soutenue le 16-05-2017

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (établissement de préparation) et de Institut de biologie Valrose (laboratoire) .


  • Résumé

    Candida albicans est une levure pathogène opportuniste de l’homme. La capacité de C. albicans à changer de forme en réponse à des stimuli externes, passant d’une croissance bourgeonnante à filamenteuse, est associée à sa virulence. Cette morphogenèse requiert une réorganisation du cytosquelette d’actine et un trafic membranaire ciblé. Chez Saccharomyces cerevisiae, les petites protéines G de type Arf jouent un rôle important dans le trafic membranaire et la polarité cellulaire. Le rôle de ces protéines chez C. albicans est largement méconnu. C. albicans a 3 protéines Arf, Arf1-Arf3 et 2 Arf-like, Arl1 et Arl3. Nos résultats indiquent que seule Arf2 est nécessaire à la viabilité et à la résistance aux antifongiques, et qu’Arf2 et Arl1 sont critiques pour la croissance filamenteuse hyphale; le mutant arl1/arl1 en particulier forme des hyphes 2 fois plus courtes que la souche sauvage. Les mutants Δ/pTetARF2 et arl1/arl1 ont un défaut de virulence dramatique et ARL1 est particulièrement critique pour la candidose oropharyngée. Nos résultats indiquent que les défauts du mutant Δ/pTetARF2 seraient dus à une altération du Golgi, et ceux d’arl1/arl1 de l’incapacité de ce mutant à restreindre sa croissance à un site unique. Ce défaut de croissance polarisée du mutant arl1/arl1 n’est pas lié à la mislocalisation de son effecteur Imh1, ni à une misrégulation de la phosphatidylsérine flippase Drs2. Par contre, nos données suggèrent que le défaut de croissance hyphale de ce mutant résulterait d’une hypersécrétion. Cette étude nous a permis d’identifier Arf2 et Arl1 comme protéines clés du trafic membranaire, critiques pour la croissance filamenteuse et la virulence de C. albicans.

  • Titre traduit

    Role of Arf small GTPases in Candida albicans morphogenesis and virulence


  • Résumé

    The human fungal pathogen Candida albicans switches from budding to filamentous growth. This dramatic morphogenesis is critical for its virulence and requires sustained polarized growth, via exocytosis and endocytosis, as well as reorganization of intracellular compartments. In the yeast Saccharomyces cerevisiae, Arf G-proteins and their regulators function at the interface of membrane traffic and cell polarity. The roles of this class of proteins during the transition to filamentous growth and virulence in C. albicans are largely unknown. In C. albicans there are 3 Arf proteins, Arf1-Arf3 and 2 Arf-like proteins, Arl1 and Arl3. Our results reveal that only Arf2 is required for viability and sensitivity to antifungal drugs and that both Arf2 and Arl1 are required for hyphal growth, with arl1/arl1 hyphal filaments being 2-fold shorter than that of the wild-type strain. Furthermore, both Δ/pTetARF2 and arl1/arl1 mutants have drastically reduced virulence, with ARL1 particularly critical for oropharyngeal candidiasis. We show that the defects in Δ/pTetARF2 is due to an alteration of Golgi integrity, while the defects in the arl1 mutant are likely to result from the inability of this mutant to restrict growth to a single site. Further analyses of the arl1/arl1 mutant revealed that this defect does not result from a misregulation of the GRIP-domain golgin coiled-coil tethering protein Imh1 nor of the phosphatidylserine flippase Drs2. Rather, our results suggest that the arl1/arl1 hyphal growth defect results from increased secretion. Together our work identifies Arf2 and Arl1 as key regulators of membrane traffic, critical for hyphal growth and virulence.

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