PLA2R1 et THSD7A, deux auto-antigènes de la glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) : caractérisation des formes solubles, des épitopes, et rôles biomarqueurs

par Guillaume Dolla

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Gérard Lambeau.

Soutenue le 09-01-2017

à Côte d'Azur , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) (laboratoire) , Université de Nice (établissement de préparation) et de Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (laboratoire) .

Le président du jury était Michel Lazdunski.

Le jury était composé de Michel Lazdunski, Frédéric Carrière, Pierre Ronco, Frédéric Checler.

Les rapporteurs étaient Frédéric Carrière, Pierre Ronco.


  • Résumé

    Le récepteur des phospholipases A2 sécrétées (PLA2R1, 180 kDa) est une protéine membranaire de la famille des lectines de type C. PLA2R1 contrôle l'action de différentes phospholipases A2 impliquées dans des conditions physiologiques et physiopathologiques variées comme le métabolisme des lipides et l’inflammation. PLA2R1 est aussi l’auto-antigène majeur de la glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM), une maladie auto-immune rénale rare mais grave qui conduit à une forte protéinurie et à la perte des reins dans 30% des cas. Le titre des auto-anticorps PLA2R1 est corrélé à la sévérité de la maladie, mais leur valeur pronostique reste à démontrer. Le rôle pathogénique des anticorps n’est pas démontré. Enfin, 25% des patients sont négatifs pour PLA2R1, suggérant l’existence d'autres antigènes.Nous avons d’abord démontré la production d'une forme soluble sécrétée de PLA2R1, puis étudié les déterminants moléculaires du mécanisme de protéolyse. Concernant la GEM, nous avons développé plusieurs tests ELISA anti-PLA2R1 utilisant comme antigènes PLA2R1 humain, de lapin et de souris. Leur comparaison a montré des apports différents en diagnostic et pronostic. Nous avons aussi identifié 3 types d'auto-anticorps présents dans le sérum des patients. Ces anticorps ciblent 3 domaines épitopiques distincts de PLA2R1, sont liés par un mécanisme d’étalement épitopique, et la présence de plusieurs anticorps dans le serum est associé à un mauvais pronostic. Enfin, nous avons identifié la protéine membranaire THSD7A, distincte de PLA2R1, comme un second auto-antigène de la GEM, avec des auto-anticorps présents chez 2 à 5% des patients négatifs pour PLA2R1

  • Titre traduit

    PLA2R1 and THSD7A : two auto-antigens in membranous nephropathy : soluble forms, epitopes and role as biomarkers


  • Résumé

    The phospholipase A2 receptor (PLA2R1, 180kDa) is a C-type lectin membrane protein. PLA2R1 binds secreted phospholipases A2 (sPLA2s) from snake venoms and mammalian tissues. Venom sPLA2s have multiple toxic and pharmacological properties, whereas mammalian sPLA2s are implicated in various physiological and pathophysiological conditions, including lipid metabolism and inflammation.PLA2R1 is also the major autoantigen in membranous nephropathy (MN), a rare but severe autoimmune kidney disease leading to high proteinuria and kidney failure in 30% of cases. Titers of PLA2R1 autoantibodies correlate with disease severity, but the prognosis value of the antibodies is not demonstrated. Their pathogenic role is also not proven. 25% of patients are negative for PLA2R1, suggesting other antigens involved in MN. We have first studied some molecular properties of PLA2R1 in the context of MN. We demonstrate the presence of a secreted soluble form of PLA2R1 produced by proteolytic shedding of the membrane protein and we have studied the molecular determinants of this mechanism. Regarding MN, we have developed several anti-PLA2R1 ELISA using human, rabbit and mouse PLA2R1 as antigens. Their comparison revealed differential contributions in diagnosis and prognosis. We have also identified in patients' sera 3 types of autoantibodies, which target three distinct epitope domains of PLA2R1, which are linked by a mechanism of epitope spreading and which are associated with disease worsening and poor prognosis. Finally, we identified THSD7A, a membrane protein distinct from PLA2R1, as a second autoantigen in MN, with autoantibodies present in 2-5% of PLA2R1-negative patients



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 05-01-2019

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