Cibler les transporteurs xc- et les récepteurs métabotropiques du glutamate dans l'addiction à l'alcool : études précliniques

par Sophie Lebourgeois

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Mickaël Naassila et de Catherine Vilpoux.

Le président du jury était Michel Boulouard.

Le jury était composé de Mickaël Naassila, Catherine Vilpoux, Florence Noble, Sébastien Carnicella.

Les rapporteurs étaient Florence Noble, Sébastien Carnicella.


  • Résumé

    Le trouble de l'usage d'alcool (TUA) est une pathologie chronique et hautement récidivante caractérisée par un usage compulsif d'alcool. Ces dernières années, un nombre grandissant d'études suggère un rôle clé du glutamate dans les aspects renforçant et motivationnel de l'alcool. Durant cette thèse, nous avons donc cherché à déterminer si l'utilisation de modulateurs pharmacologiques des transmissions glutamatergiques pouvait permettre de réduire les propriétés addictives de l'alcool 1) dans un modèle préclinique de binge drinking, caractérisé par une consommation excessive d'alcool sur une courte période de temps et 2) dans un modèle d'alcoolodépendance marqué par un fort état émotionnel négatif au cours du sevrage. Dans un premier temps, nous avons démontré que la N-acétylcystéine, un précurseur de la cystéine, nécessaire au fonctionnement des échangeurs cystine/glutamate (xc-), permet de réduire la consommation d'alcool et la rechute dans ces 2 modèles de TUA. De façon intéressante, nous avons pu constater que la N-acétylcystéine est plus efficace chez les animaux alcoolodépendants (possédant moins de transporteurs xc-). Pour finir, nous avons révélé que le LSP2-9166, un nouvel agoniste orthostérique des récepteurs métabotropiques au glutamate du groupe III, permet également de réduire la consommation d'alcool, la motivation et la rechute dans le modèle de binge drinking. Ces résultats s'ajoutent à un nombre croissant d'études montrant que les récepteurs métabotropiques au glutamate jouent un rôle clé dans la dépendance à l'alcool, faisant d'eux un nouvel espoir thérapeutique pour le traitement du TUA


  • Résumé

    Alcohol Use disorder (AUD) is a chronic and highly relapsing disorder characterized by a loss of control over alcohol consumption. Since many years, a growing body of evidences suggests a key role of glutamate in rewarding and motivational aspects of alcohol. During my PhD, I tried to determine if pharmacological modulation of glutamatergic transmission could limit addictive’s properties of alcohol 1) in a preclinical model of binge drinking, characterized by an excessive ethanol intake on a short period of time and 2) in a model of alcohol dependence characterized by a strong negative emotional state during withdrawal. In a first series of experiments, we have shown that N-acetylcysteine (NAC), a precursor of cysteine, required for cystine/glutamate exchanger (xc-), reduces alcohol consumption and relapse in these 2 models of AUD. Interestingly, we have observed that N-acetylcysteine is more efficient in alcohol dependent rats (having less xc- exchanger). We further showed that LSP2-9166, a new orthosteric agonist of group III metabotropic glutamate receptors, is also able to limit alcohol intake, motivation to consume alcohol and relapse in model of binge drinking in rats. Our results add to the growing body of evidence showing that metabotropic glutamate receptors play a key role in alcohol dependence, making them a new therapeutic approach for the treatment of TUA


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