Functional study of lymphoid specific enhancers

par Jaafar Ghadeer Khudhair Al-Omairi

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Salvatore Spicuglia.

Le président du jury était Jean-Christophe Andrau.

Le jury était composé de Pascal Rihet, Véronique Adoue, Catherine Nguyen.

Les rapporteurs étaient Thomas Sexton.

  • Titre traduit

    Etude fonctionnelle des enhancers lymphoides


  • Résumé

    Les amplificateurs (aussi appelés par le terme anglais enhancers) ont été initialement identifiés comme des séquences d'ADN agissant en cis qui augmentent la transcription d'une manière qui est indépendante de leur orientation et de leur distance par rapport au site d’initiation de la transcription. En outre, les gènes d'identité cellulaire sont souvent associés à des regroupements ou clusters d’enhancers, structures également appelées super-enhancers, censés assurer une régulation correcte de l'expression des gènes tout au long du développement et de la différenciation des cellules. Pour mieux comprendre la régulation des gènes à partir de ces réseaux régulateurs complexes, nous avons étudié la régulation du gène Ikzf1 qui code pour un facteur de transcription essentiel à la différenciation lymphoïde et également impliqué dans la leucémogenèse. En combinant différents types de données épigénomiques, nous avons privilégié l’étude d’un élément enhancer situé à 120 kb en amont du gène Ikzf1. Nous avons trouvé que la délétion de l'enhancer IkE120 entraine une réduction significative de l'ARNm d’Ikzf1. Cependant, nous avons observé que la transcription immature ainsi que l’usage des promoteurs et exons alternatifs d’Ikzf1 sont différemment affectée dans les cellules délitées par IKE120. Ces résultats semblent indiquer que l'élément IkE120 pourrait avoir des fonctions supplémentaires au-delà de la seule régulation de l'initiation de la transcription.


  • Résumé

    Enhancers were originally identified as cis-acting DNA sequences that increase transcription in a manner that is independent of their orientation and distance relative to the RNA start site. In addition, cell identity genes are often associated with cluster of enhancers, also termed super-enhancers, which are believed to ensure proper regulation of gene expression throughout cell development and differentiation. To better understand gene regulation based on these complex regulatory networks, we studied the regulation of the Ikzf1 gene which encoded for a lymphoid-specific transcription factor essential for lymphoid differentiation and also involved in leukemogenesis. By combining different epigenomics data sets we prioritize an enhancer element located 120 kb upstream the IKZF1 gene. We found that deletion of the E120 enhancer resulted in significant reduction of Ikzf1 mRNA. However, we observed that immature transcription, promoter and exon usage were differentially affected in the IKE120-deleted cells. The results indicated that E120 element might have additional functions over solely regulating transcription initiation. We suggest that expression of some tissue-specific and cell identity genes might, at least partially, be regulated at the level of mRNA maturation and that components of enhancer’s clusters are directly involved in this process.


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