Immunomodulatory properties of Brucella lipopolysaccharide

par Yun Zhao

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Pierre Gorvel.

Soutenue le 03-10-2017

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec CIML - Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Louis Mège.

Le jury était composé de Ignacio Moriyón.

Les rapporteurs étaient Anne Keriel, Suzana Salcedo.

  • Titre traduit

    Propriétés immunomodulatrices du lipopolysaccharide de Brucella


  • Résumé

    Le lipopolysaccharide (LPS) de la bactérie à gram-négatif Brucella ne permet pas une reconnaissance efficace par le système immunitaire par l’expression de motifs agissant comme boucliers en vers le système immunitaire. Nous avons déjà constaté qu'un mutant de Brucella dans le gène wadC présentait un défaut dans la région du core du LPS sans modifier la structure de la chaîne oligosaccharidique et le lipide A. Tout d'abord, nous avons constaté que, contrairement au dogme, le LPS de type sauvage de Brucella melitensis (Bm-wt) active sélectivement les sous-ensembles DC dans un modèle BMDC induit par FL-DC mais pas GM-DC. Le LPS du mutant Brucella melitensis wadC (Bm-wadC) induit la maturation des cellules dendritiques et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires in vitro. Et in vivo, nous avons découvert que, en plus de l'activation dans les sous-types de cellules dendritiques conventionnelles spléniques, le LPS de Bm-wadC induit également le recrutement des cellules dendritiques DC-SIGN/CD64+ dans la rate. Dans la cavité péritonéale de la souris, contrairement au LPS de Bm-wt, qui n'a aucun effet sur l'activation des macrophages, le mutant wadC a eu un effet significatif sur la polarisation fonctionnelle des grands macrophages péritonéaux avec un phénotype M1 de manière dépendante de TLR4. Les trois LPS (Bm-wt, Bm-wadC et E. coli LPS) ont provoqué une disparition de macrophages dans le péritoine. De plus, les LPS de Bm-wt et Bm-wadC favorisent un afflux péritonéal important transitoire de neutrophiles après injection. Ces résultats encouragent une amélioration de la génération de nouveaux vaccins contre la brucellose

    mots clés mots clés

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  • Résumé

    The lipopolysaccharide (LPS) of the gram-negative bacterium Brucella lacks a marked pathogen-associated molecular pattern. We had previously found that a Brucella mutant in the wadC gene deletion displayed a disrupted LPS core while keeping both the LPS O-polysaccharide and lipid A. Currently, we continue to carry out an in-depth characterization of the immunomodulatory properties of Brucella wild type and wadC mutant LPS. Firstly, we found that, unlike the dogma, Brucella melitensis wild type (Bm-wt) LPS selectively activates DC subsets in a BMDC model induced by FL-DC but not GM-DC. Brucella melitensis wadC LPS (Bm-wadC) induced both GM-DC and FL-DC maturation and secretion of pro-inflammatory cytokines in vitro. And in vivo, using an intraperitoneal injection model, we discovered that, Bm-wadC LPS also induced the recruitment of DC-SIGN/CD64+ dendritic cells into the spleen. In the mouse peritoneal cavity, unlike Bm-wt LPS, which has no effect on activation of macrophages, wadC mutant displayed a significant effect on the functional polarization of large peritoneal macrophages with a M1 phenotype in a TLR4-dependent manner. In addition, all three LPS (Bm-wt, Bm-wadC and E.coli LPS) induced a transient macrophage disappearance in the peritoneal cavity. Moreover, both Bm-wt and Bm-wadC LPS favored a significant transient peritoneal influx of neutrophils, which was much higher than E. coli LPS especially at early time points after injection. These results encourage for an improvement in the generation of novel vaccines against brucellosis.


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