Rôle des toxines urémiques et du facteur de transcription AhR dans la modulation de l'expression des transporteurs hépatiques au cours de l'insuffisance rénale chronique

par Tacy Santana Machado

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Nutrition et Physiopathologie Vasculaire

Sous la direction de Stéphane Burtey et de Claire Cerini.

Le président du jury était Françoise Dignat-George.

Le jury était composé de Stéphane Burtey, Françoise Dignat-George, Laurent Metzinger, Olivier Fardel, Jean-Paul Cristol.

Les rapporteurs étaient Laurent Metzinger, Olivier Fardel.


  • Résumé

    L’insuffisance rénale chronique (IRC) conduit à la rétention de toxines urémiques dont l’indoxyl sulfate (IS). Les patients souffrant d’une IRC présentent une clairance altérée des médicaments, qu'elle soit rénale ou non rénale. De plus, ces patients, à cause de la sévérité de la maladie et d'une comorbidité importante, nécessitent l’association de nombreux médicaments et sont exposés à de fréquents effets indésirables. Ainsi, nous avons testé si l’IS pouvait modifier l’expression des principaux transporteurs hépatiques impliqués dans la clairance des médicaments. Nous avons montré que l’IS augmente l’expression et l’activité du transporteur d’efflux P-glycoprotéine codé par le gène ABCB1 dans des cellules humaines d’hépatocarcinome (HepG2). Le facteur de transcription aryl hydrocarbon receptor (AhR) est le récepteur intracellulaire de l’IS. Nous avons montré que l’effet de l’IS sur la P-glycoprotéine est dépendant d’AhR. De plus, des souris IRC (régime adénine) montrent une augmentation des taux sériques d’IS parallèle à une augmentation de l’expression du gène Abcb1a dans le foie. En outre, dans une cohorte de patients transplantés cardiaques ou rénaux avec une insuffisance rénale chronique, ceux présentant des doses élevées d’IS nécessitent des doses de cyclosporine plus élevées pour obtenir la valeur sanguine cible empêchant le rejet de greffe. Cette corrélation est indépendante de la fonction rénale. L’ensemble de ces résultats suggèrent que l’IS pourrait par ces effets sur les transporteurs de médicaments, participer à l’altération non rénale des médicaments au cours de l’insuffisance rénale chronique.

  • Titre traduit

    Role of the uremic toxins and the transcription factor AhR in the regulation of liver transporters expression in chronic kidney disease


  • Résumé

    Chronic kidney disease leads to the retention of uremic toxins, such as indoxyl sulfate (IS). In patients with CKD, not only renal but also non-renal clearance of drugs is altered. Moreover, these patients, due to the severity of the disease and significant comorbidites, require the prescription of numerous medications and they are regularly exposed to frequent drug-related adverse effects. Thus, we tested whether the uremic toxin IS, could change the expression of main liver transporters involved in drug clearance. We demonstrated that IS increases the expression and activity of the efflux transporter P-glycoprotein encoded by ABCB1 in human hepatoma cells (HepG2). The transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AhR) is the intracellular receptor of IS. We have shown that the effect of IS on P-glycoprotein is dependent on AhR. In a mouse model of CKD (adenine diet), the decline in renal function lead to the accumulation of IS in the serum and to the specific up-regulation of Abcb1a in the liver. In addition, cardiac and kidney transplant recipients with CKD needed higher doses of cyclosporine, a P-gp substrate, to obtain the cyclosporine target blood level to prevent graft rejection. This need was associated with serum levels of IS, independently of renal function. Altogether, these results suggest that uremic toxins such as IS, through their effect on drug transporters, may participate in the modification of the non-renal clearance of drugs in patients with CKD.


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