Developmental architecture of human lymphopoiesis

par Kutaiba Alhaj Hussen

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie et oncologie

Sous la direction de Bruno Canque.

Soutenue le 20-09-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Pathologie et virologie moléculaire (Paris) (laboratoire) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Jérôme Larghero.

Le jury était composé de Bruno Canque, Jérôme Larghero, Thierry Jaffredo, Fawzia Louache, Vahid Asnafi, Ana Cumano.

Les rapporteurs étaient Thierry Jaffredo, Fawzia Louache.

  • Titre traduit

    Architecture développementale de la lymphopoïèse humaine


  • Résumé

    Selon le modèle standard de l'hématopoïèse, la différenciation des cellules souches hématopoïétiques est un processus graduel de type arborescent. La première séparation a lieu au niveau de cellules multipotentes qui se scindent en progéniteurs lymphoïdes et myéloïdes communs. Bien que l'architecture de l'hématopoïèse humaine reste encore mal connue, de nombreux travaux suggèrent qu'elle ne suit pas le modèle standard. À ce jour encore, la question de l'existence d'un équivalent humain du CLP murin, n'a pas été tranchée. L'étude de l'hématopoïèse humaine soulève des problèmes méthodologiques. Ceci est lié au difficile accès au; prélèvements de moelle primaire et les études sur le sang placentaire ne reflètent pas complétement le développement médullaire. Dans ce travail, nous avons utilisé un modèle in vivo d'hématopoïèse foetale humaine chez la souris NSG par xénogreffe de progéniteurs du sang placentaire. La caractérisation faite sur les populations générées dans la moelle osseuse de souris a révélé que ce modèle reproduit l'hématopoïèse foetale humaine. Nous montrons que la lymphopoïèse foetale humaine présente une organisation originale caractérisée par une duplication des axes développementaux. Nos travaux mettent en évidence l'émergence indépendante de deux type de progéniteurs lymphoïdes à partir d'un intermédiaire multipotent: une population ancestrale CD127+générant principalement des lymphocytes B folliculaires, ainsi que des cellules ILC3 ; une population CD127- générant des lymphocytes T, des lymphocytes B de la zone marginale, et des cellules NK/ILC1. Ces résultats montrent que l'hématopoïèse humaine ne suit pas le modèle standard établi chez la souris.


  • Résumé

    The standard model of hematopoiesis proposes that hematopoietic differentiation is a stepwise bifurcation process. The first separation downstream of hematopoietic stem cells will segregate mutipotent progenitors into common lymphoid and myeloid progenitors. In human many evidences support the idea that human hematopoietic organization doesn't follow the classical model, but the question was not concluded and need for further investigation. Due to limited access to primary bone marrow samples and lack of appropriate in vivo model human studies face many difficulties. In this work, we used a xenogeneic model of human fetal hematopoiesis in immune-deficient mice to dissect the early stages of lymphoid development. This model relies on the injection of UCB CD34+ cells into NSG mice. Flow cytometry analysis and gene expression profiling of humanized mice BM populations revealed that this model faithfully reproduces human fetal hematopoiesis. Combining in vitro differentiation assays to molecular studies and genetic approaches, we show that fetal human lymphopoiesis displays a dual organization, split into an ancestral CD127+ CLP-like population devoid o myeloid potential that differentiate preferentially into follicular B cells and ILC3s, and into a previously undescribed CD127- population mainly dedicated to the generation of T, marginal zone B, NK, and ILC1s We also provide evidence that Early Lymphoid Progenitors emerge independently from multipotent developmental intermediates referred to as lympho-mono'dendritic progenitors. These results confirm that human hematopoiesis doesn't follow the standard model of hematopoietic differentiation established in the mouse.

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