Structural Modelling and Characterization of Target Specifics of Trypanosoma cruzi, Etiologic agent of Chagas Disease

par Carlyle Ribeiro Lima

Thèse de doctorat en Physiologie et biologie des organismes - populations - interactions. Modélisation moléculaire - Chimie Physique

Sous la direction de Pierre Tuffery.

Soutenue le 16-12-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris) , en partenariat avec Laboratoire de biochimie théorique (Paris) (laboratoire) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (établissement de préparation) .

  • Titre traduit

    Modélisation structurale et caractérisation des spécificités cibles de Trypanosoma cruzi, agent étiologique de la maladie de Chagas


  • Résumé

    Selon l'organisation mondiale de la santé, 21 pays d'Amérique Latine et notamment le Brésil sont touchés par la maladie de Chagas qui est provoquée par le protozoaire Trypanosoma cruzi (T. cruzi). En dépit de très nombreuses études expérimentales, il n'existe aucun traitement efficace contre la maladie de Chagas, et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques est fondamentale pour développer de nouvelles drogues. Dans cette thèse, j'ai revisité 41 protéines chez T. cruzi récemment proposées par Nicolas Carels et al. A partir d'une nouvelle procédure bioinformatique, j'ai trouvé qu'il est possible de prédire les structures 3D de séquences T. cruzi ayant des homologues ou des analogues chez l'homme et très probablement associées aux fonctions trypanothione réductase, cystéine synthase et ATPase, ainsi que des séquences spécifiques à T. cruzi et absentes chez Homo Sapiens associées à des activités 2,4-dienoyl-CoA réductase et leishmanolysine. Les implications de nos modèles raffinées par des dynamiques moléculaires atomistiques (monomère ou dimère) dans leur environnement in vitro (solution aqueuse ou bicouche membranaire) sont discutées à des fins thérapeutiques, et suggèrent que toutes les cibles protéiques, à l'exception de la cystéine synthase, méritent d'autres investigations.


  • Résumé

    According to the World Health Organization, 21 Latin American countries are endemic for Chagas disease, affecting 10 million people. Chagas' disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi (T. cruzi), is a parasitic illness endemic mostly in Latin America and particularly in Brazil. Despite many experimental studies, there is no efficient treatment against Chagas disease, and the search for new therapeutic targets specific to T. cruziis critical for drug development. In my thesis, I have revisited 41 protein sequences proposed by the analogous enzyme pipeline, and found that it is possible to provide structures for 33 T. cruzisequences with clear homologs or analogs in H. sapiensand likely associated with trypanothione reductase, cysteine synthase and ATPase functions, and structures for sequences specific to T. cruziand absent in H. sapiens associated with 2,4-dienoyl-CoA reductase, and leishmanolysin activities. The implications of our structures refined by atomistic molecular dynamics (monome or dimer states) in their in vitro environments (aqueous solution or membrane bilayers) are discussed for drug development and suggest that all protein targets, except cysteine synthase, merit further investigation.


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