Intérêt d'une approche de type "méta-analyse prospective d'essais de taille fixe" dans l'évaluation thérapeutique

par Elsa Tavernier

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. Biostatistique

Sous la direction de Bruno Giraudeau.


  • Résumé

    L'effectif est une question majeure de la planification d'un essai randomisé et n'est pas trivial à définir. Déterminer la taille de l'échantillon d'un point de vue statistique correspond à maitriser le taux d'erreur de type II sous l'hypothèse d'une certaine différence entre les bras de traitement. Une étude est conventionnellement considérée comme correctement planifiée quand elle assure un taux d'erreur de type II à 20%, voire 10%. C'est pourquoi les comités éthiques exigent que l'hypothèse faite sur le critère de jugement principal, et la valeur prise pour le paramètre de nuisance, soient explicitées dans le protocole. En pratique ces exigences peuvent mener à des stratégies problématiques, comme la substitution du critère de jugement principal, ou bien tout simplement à l'abandon de l'essai car un compromis entre une hypothèse réaliste et le financement ou la durée de l'étude n'est pas possible. De plus, la précision des calculs est relativement illusoire, car ils nécessitent de prendre une valeur donnée pour le paramètre de nuisance, qui se révèle souvent éloignée de ce qui est observé dans l'essai. Le premier travail de cette thèse consistait à considérer un calcul d'effectif standard et à étudier dans quelle mesure les erreurs faites sur le paramètre de nuisance impactait la puissance finale de l'essai. Pour cela une étude de simulation a été conduite. Nos résultats de simulations ont montré que la puissance finale des essais était plus fortement impactée pour un critère de jugement continu que pour un critère binaire. Ces résultats montrent que même avec des calculs d'effectif correctement faits, un nombre substantiel d'essais sont sous-puissants ou surpuissants à cause de l'incertitude sur le paramètre de nuisance. Le second travail de thèse consistait à définir et évaluer une approche alternative au classique essai conçu pour avoir une puissance de 80%. Cette approche alternative est une méta-analyse prospective constituée de base de trois essais indépendants de taille 100 chacun. Les résultats des trois essais sont ensuite combinés dans une méta-analyse à effet aléatoire. Ce modèle permet d'admettre une variation entre les trois effets traitement estimés. Un des avantages de cette méthode est en effet d'apporter une information supplémentaire par rapport à un essai unique, celle de l'éventuelle hétérogénéité des résultats obtenus. Cette approche alternative est ce que nous appellerons une méta-expérience. Une étude de simulation a été menée pour évaluer son efficacité statistique, en comparaison avec l'approche classiquement utilisée. Les résultats montraient qu'une méta-expérience assurait en moyenne la même précision, la même puissance et le même taux d'erreur de type I que l'approche classique.

  • Titre traduit

    Interest of a "fixed sample size prospective meta-experiment" approach in therapeutic evaluation


  • Résumé

    Choosing the sample size is a important stage of a clinical trial. On a statistical level, determining the sample size means to control the type II error rate under the hypothesis of a given difference between thez two treatment arms. A trial is considered to be correctly planned if its type II error rate is equal to 20%, or even 10%. Consequently, ethical committees ask the hypothesis on the main outcome and the assumption on the nuisance parameter to be clearly stated in the protocol. These requirements sometimes lead to different issues, such as the use of surrogate outcomes or even the abandonment of the trial. In the first work of this thesis, we examine the extent to which inaccurate assumptions for nuisance parameters used to calculate sample size can affect the power of a randomized controlled trial. We performed a simulation study. In total, 23%, 0% and 18% of RCTs with continuous, binary and time-to-event outcomes, respectively, were underpowered (i.e., the real power was < 60\%, as compared with the 80% nominal power); 41%, 16% and 6%, respectively, were overpowered (i.e., with real power > 90%). Even with proper calculation of sample size, a substantial number of trials are underpowered or overpowered because of imprecise knowledge of nuisance parameters. In the second work of this thesis, we defined and evaluated an alternative design named meta-experiment which circumvents the need for sample size calculation. In a simulation study, we compared a meta-experiment approach to the classical approach to assess treatment efficacy. The meta-experiment approach involves use of meta-analyzed results from 3 randomized trials of fixed sample size, 100 subjects. A prospective meta-analysis of data from trials of fixed sample size provided the same precision, power and type I error rate, on average, as the classical approach. The meta-experiment approach may provide an alternative design which does not require a sample size calculation and addresses the essential need for study replication; results may have greater external validity


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.