Développement thymique et périphérique des cellules iNKT exprimant le facteur de transcription ROR gamma t et sécrétant de l'IL-17

par Shamin Li

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie et oncologie

Sous la direction de Kamel Benlagha.

Soutenue le 14-12-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Alloimmunité - Autoimmunité - Transplantation (Paris) (équipe de recherche) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (établissement de préparation) .

Le président du jury était Antoine Toubert.

Le jury était composé de Jean-Pierre Couty, Bertrand Meresse.

Les rapporteurs étaient Olivier Lantz, André Herbelin.


  • Résumé

    Les cellules Natural Killer T (NKT) sont depuis longtemps considérées comme des cellules passerelles entre le système immunitaire inné et adaptatif. Leurs caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles atypiques leur confèrent un rôle important au cours de nombreuses pathologies et réponses immunes. Il a été identifié il y a quelques années une population NKT17 capable de production cytokinique de type Th17, exprimant le facteur de transcription RORγt ainsi que des récepteurs impliqués dans les réponses inflammatoires, comme l’IL-1R ou l’IL-23R. Contrairement aux cellules NKT dites conventionnelles (ou RORγt-), le développement de ces cellules nouvellement décrites reste à élucider. Mon travail de thèse s’est donc donné pour objectif de comprendre comment se déroule le développement thymique et périphérique de ces cellules NKT RORγt+, et de quelle manière ce développement est régulé. Une première étude s’est intéressée à la cytokine TGF-β, et a montré son importance dans la survie des cellules thymiques NKT RORγt+, impliquant spécifiquement la voie Smad4 et non la voie Tif-1γ. De plus, Smad4 joue un rôle important dans la capacité des cellules NKT RORγt+ à produire de l’IL-17 et dans leur prolifération en condition inflammatoire en périphérie. Ces résultats ont montré un rôle important du TGF-β dans le développement des cellules NKT RORγt+ qui, contrairement aux cellules NKT conventionnelles, repose uniquement sur la voie Smad4. La seconde étude tente d’expliquer l’origine de la faible distribution des cellules NKT RORγt+ par rapport aux NKT conventionnelles dans le thymus de la souris B6. Si aucun défaut de prolifération n’a été observé, une mortalité accrue des cellules NKT RORγt+, une absence de rétention dans le thymus, ainsi qu’une capacité de migration plus importante vers la périphérie, contribuent toutes à expliquer cette présence minoritaire. De plus, les cellules NKT montrent un biais orienté vers les cellules RORγt- dès le stade CD44low. Ce biais serait issu d’un stade encore plus précoce HSAhigh, où les cellules NKT RORγt+ reçoivent un signal TCR plus important comparé à leurs homologues conventionnels, témoin d’une sélection distincte. L’ensemble de ces deux études a permis de décrypter des caractéristiques essentielles au développement des cellules NKT17 et de mettre en lumière le TGF-β comme facteur de régulation crucial à ce dernier. Ces travaux apportent une meilleure compréhension de ces cellules impliquées dans de multiples réponses immunitaires et méconnues jusqu’alors.

  • Titre traduit

    Thymic and peripheral development of RORγ t expressing and IL-17 secreting iNKT cells


  • Résumé

    Invariant Natural Killer T (iNKT) cells have been considered for a long time to bridge the gap between innate and adaptive cells. In a matter of fact, these cells possess both surface markers and functions specific of NK cells, and expression of an invariant TCRα chain Vα14-Jα18. These unusual phenotypic characteristics combined with their very rapid activation and cytokine production confer to iNKT cells a crucial role during immune responses and diseases. Few years ago, a new subset of iNKT cells was identified and characterized, expressing the transcriptional factor RORγt and markers involved in inflammatory responses, such as IL-1R and IL-23R. These IL-17-producing cells are endowed with a role in proinflammatory responses and autoimmune diseases, but their development is still unclear, as compared to conventional iNKT cells. My thesis project is precisely focused on this subject, by trying to decipher how thymic and peripheral RORγt + iNKT cells development occurs, and how this development is regulated. The first part of this work examines the role of TGF-β on RORγt+iNKT cells development, which is shown to be crucial. However, unlike conventional iNKT cells subset, TGF-β controls RORγt+iNKT cells differentiation only in a Smad4 pathway-dependent manner. The latter is required for both the survival of thymic RORγt+iNKT cells, IL-17 production at the periphery, and RORγt+iNKT cells proliferation in response to inflammatory signals. The second part of this work was initiated with a fundamental question regarding frequency and number of RORγt+iNKT cells in thymus of B6 mice, and attempts to explain why they are in such a minor distribution compared to the RORγt-iNKT subset. A greater susceptibility to death compared to RORγt-iNKT cells, associated with a non-accumulation in thymus and a greater migration capacity to periphery contribute together to explain the reduced number of RORγt+iNKT cells. This bias towards RORγt- subset is observed from the CD44low early developmental stage, and may originate from the HSAhigh stage right after positive selection, when RORγt+iNKT cells perceive a stronger TCR signal attesting for a different selection information. Altogether, these two works have revealed crucial characteristics in RORγt+iNKT thymic and peripheral development never reported before, and highlight a critical factor regulating their differentiation.


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