Approche systémique du rôle et de la régulation de l'hepcidine par la quantification de sa forme circulante : expression extra-hépatique dans l'obésité : discordance entre régulation systémique et expression locale dans la maladie de Gaucher. : protection vis-à-vis de la surcharge dans l'hémolyse

par Thibaud Lefebvre

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante. Biologie cellulaire et Moléculaire, Physiologie, Physiopathologie

Sous la direction de Hervé Puy et de Karim Zoubida.

Soutenue le 22-09-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Centre de recherche sur l'inflammation (Paris) (équipe de recherche) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (établissement de préparation) .

Le président du jury était Sylvain Lehmann.

Le jury était composé de Gérald Le Gac.

Les rapporteurs étaient Emmanuel Payen, Jérôme Ausseil.


  • Résumé

    L’homéostasie du fer est régulée par l’hepcidine, peptide hyposidérémiant d’origine essentiellement hépatique, qui agit par inhibition de l’absorption intestinale du fer et de son recyclage par les macrophages. Ce travail propose de mettre en évidence l’intérêt d’une approche du rôle et de la régulation de l’hepcidine en pathologie, à partir de sa quantification dans la circulation. Après une mise point du dosage par spectrométrie de masse en tandem et une validation dans des modèles pathologiques chez l’homme et la souris, nous avons étudié les anomalies du métabolisme du fer dans plusieurs pathologies. Dans un modèle murin d’obésité, nous avons montré qu’une augmentation de l’hepcidine circulante due à la contribution du tissu adipeux permet d’expliquer les phénotypes décrits chez l’homme, une carence martiale et/ou une surcharge en fer, tout en ouvrant la perspective d’une nouvelle voie de régulation. Cependant une diminution de l’absorption intestinale en fer serait en partie indépendante de l’hepcidine. Chez des patients atteints de maladie de Gaucher, l’absence de modulation de l’hepcidine sérique, malgré une hyperferritinémie fréquemment observée, a révélé une séquestration locale de fer. Enfin, la variation des taux d’hepcidine sérique dans un modèle murin d’hémolyse chronique selon le fond génétique a permis d’illustrer l’impact de l’hepcidine circulante sur le phénotype de surcharge martiale. Au travers de ces différentes applications nous avons montré comment la quantification de l’hepcidine sérique peut aider à la compréhension d’anomalies de l’homéostasie du fer chez l’homme et l’animal.

  • Titre traduit

    Systemic approach to the role and regulation of hepcidin by quantifying its circulating form : extra-hepatic expression in obesity : discrepancy between systemic regulation and local expression in Gaucher disease : protection against iron overload in hemolysis


  • Résumé

    Iron homeostasis is regulated by hepcidin, a negative iron regulator peptide, mainly produced by hepatocytes, which acts by inhibiting the intestinal iron absorption and its recycling by macrophages. This work proposes to highlight the interest of approach to the role and regulation of hepcidin in pathology, from its quantification in blood. After developing a tandem mass spectrometry assay and validating it in human and mice disease patterns, we studied iron metabolism disorders in several pathologies. In a mouse model of obesity, we showed that an increase of circulating hepcidin due to the adipose tissue contribution helps explaining phenotypes described in humans, iron deficiency and / or iron overload, while opening the prospect of a new regulatory pathway. However a decrease in intestinal iron absorption is partly independent of hepcidin. In Gaucher disease patients, the absence of modulation in serum hepcidin despite frequently high ferritinemia observed, revealed a local iron sequestration. Finally, the change in serum hepcidin levels in a chronic hemolysis mouse model, according to the genetic background, has illustrated the impact of circulating hepcidin on iron overload phenotype. Through these different applications we showed how quantification of serum hepcidin may help understanding iron homeostasis abnormalities in humans and animals.

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