Activation et clairance transpariétales du plasminogène par les cellules musculaires lisses : applications à l'athérome et aux anévrismes de l'aorte ascendante

par Kamel Boukais

Thèse de doctorat en Médecine. Pathologie cardiovasculaire

Sous la direction de Jean-Baptiste Michel et de Marie-Christine Bouton.

Soutenue le 05-09-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris) (équipe de recherche) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (établissement de préparation) .

Le président du jury était Guillaume Jondeau.

Le jury était composé de Delphine Borgel.

Les rapporteurs étaient Patrick Rossignol, Marie Luce Bochaton-Piallat.


  • Résumé

    La protéolyse péricellulaire représente un phénomène commun à différentes pathologies vasculaires, notamment l’athérome et les anévrismes de l’aorte ascendante humaine (TAA). Le plasminogène est un zymogène plasmatique délivré à la paroi aortique sous l’effet de la conductance hydraulique transmurale où il s’active au contact des cellules musculaires lisses (CML) en plasmine. La protéase nexine-1 (PN-1), une serpine tissulaire exprimée et sécrétée par les CML est capable de réguler l’activité protéolytique des sérines protéases, notamment celle de la plasmine au sein de la paroi aortique. Notre hypothèse est donc que la PN-1 a un rôle protecteur au cours des pathologies athéromateuses et anévrismales via l’endocytose des complexes plasmine-PN-1 par le LRP-1 (LDL receptor related protein-1).Nous avons mis en évidence, dans les tissus des stades précoces de l’athérome humain, une présence du plasminogène, une augmentation d’activité plasmine et une surexpression de laPN-1 et du LRP-1. Les plaquettes et les cellules spumeuses, plus particulièrement les CML représentent les sites majeurs d’accumulation de la PN-1 à ces stades de la pathologie. L’expression de la PN-1 est également modulée par les LDL (low density lipoprotein). Nous avons observé dans les TAA, une augmentation d’expression du plasminogène, de la PN-1 et du LRP-1. L’activité plasmine est aussi augmentée et corrélée avec la production de la PN-1 dans les milieux conditionnés provenant de TAA. Nos données en immunocytochimie ont montré que les complexes plasmine-PN-1 et la PN-1seule sont internalisés via le LRP-1 dans les CML d’aortes saines et de TAA. En revanche, la plasmine seule n’est pas internalisée. En conclusion, nos travaux montrent que la PN-1 a un rôle protecteur dans l’athérome précoce humain et les TAA via l’inhibition de la plasmine et la clairance tissulaire des complexes plasmine-PN-1 par le récepteur scavenger LRP-1 dans les CML.

  • Titre traduit

    Transparietal activation and clearance of plasminogen by smooth muscle cells : application to atheroma and the aneurysms of the ascending aorta


  • Résumé

    Pericellular proteolysis is a common phenomenon to various vascular diseases, includinghuman atheroma and aneurysms of the ascending aorta (TAA). Plasminogen is a plasmazymogen delivered to the aortic wall by radial transmural hydraulic conductance, where it isactivated in contact with smooth muscle cells (SMC) into plasmin. Protease nexin-1 (PN-1), atissue serpin expressed and secreted by SMC is capable of regulating proteolytic activity ofserine proteases, especially plasmin activity within the aortic wall. Our hypothesis is that PN-1 has a protective role in the atherosclerotic and aneurysmal pathologies via the endocytosisof plasmin-PN-1 complexes by LRP-1 (LDL receptor related protein-1).We showed in tissue of early stages of human atheroma, a presence of plasminogen, anincrease of plasmin activity and an overexpression of PN-1 and LRP-1. Platelets and foamcells including SMC are the major sites of PN-1 accumulation at those stages of the disease.PN-1 expression is also modulated by LDL (low density lipoprotein).In TAA, plasminogen, PN-1 and LRP-1 were overexpressed. The plasmin activity is alsoincreased and correlated with PN-1 production in conditioned media from TAA.Our immunocytochemical data showed that plasmin-PN-1 complexes and PN-1 alone areinternalized via LRP-1 in SMC from healthy aortas and TAA. However, plasmin alone is notinternalized.In conclusion, our work show that PN-1 has a protective role in early human atheroma andTAA via plasmin inhibition and tissue clearance of plasmin-PN-1 complexes by the scavengerreceptor LRP-1 in SMC.


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