Influence de l'environnement alvéolaire sur les monocytes/macrophages au cours du Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe : rôle sur la réparation alvéolaire

par Marc Garnier

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Monique Dehoux et de Christophe Quesnel.

Soutenue le 28-11-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (Etablissement de préparation) et de Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Antonino Nicoletti.

Le jury était composé de Bruno Crestani, Thomas Geiser.

Les rapporteurs étaient Sylvain Marchand-Adam, Jean-Michel Constantin.


  • Résumé

    Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) est la forme la plus sévère d’agression alvéolaire aiguë. Il estcaractérisé par un dommage alvéolaire diffus, suivi d’une phase de réparation nécessaire à la guérison. Bien queles monocytes/macrophages soient des acteurs incontournables de la pathogénie et de la résolution du SDRA, leurpolarisation et leur rôle dans la réparation alvéolaire restent mal connus chez l’Homme. L’hypothèse défendue parcette thèse est que l’environnement alvéolaire module la différenciation et la polarisation desmonocytes/macrophages au cours du SDRA, et que les macrophages alvéolaires ainsi polarisés participentactivement à la réparation et à sa régulation. Les principaux résultats de nos travaux ont permis d’établir que : 1)l’environnement alvéolaire de SDRA inhibe la différenciation des monocytes en fibrocytes (précurseursmésenchymateux associés à la fibroprolifération et à pronostic péjoratif). L’inhibition est majoritairement due à laSerum Amyloid protein P (SAP), provenant en partie du relargage de ses stocks matriciels pulmonaires à la faveurde la lésion alvéolaire ; 2) l’environnement alvéolaire de SDRA induit une polarisation anti-inflammatoire desmacrophages se rapprochant de la polarisation induite in vitro par l’IL-10 ; 3) les macrophages anti-inflammatoirespolarisés par le lavage broncho-alvéolaire (LBA) de patients SDRA favorisent la réparation alvéolaire épithéliale viala production polarisation-dépendante d’Hepatocyte Growth Factor (HGF). Cette production macrophagique d’HGFest amplifiée via une boucle autocrine PTGS2/PGE2 chez l’Homme ; 4) ces résultats semblent étayés par lesdonnées obtenues sur une cohorte clinique qui montrent que les concentrations de sCD163 (marqueur depolarisation anti-inflammatoire) et d’HGF rapportées au nombre de macrophages alvéolaires sont plus élevéeschez les patients survivants que chez les patients décédés de SDRA. L’ensemble de nos travaux démontrent pour lapremière fois chez l’Homme le rôle bénéfique de l’environnement alvéolaire sur les monocytes/macrophages,d’une part en inhibant leur différenciation en fibrocytes contribuant ainsi à limiter la fibroprolifération pulmonaire,et d’autre part en induisant un phénotype macrophagique anti-inflammatoire, contribuant à limiter l’inflammationengendrée par la lésion alvéolaire initiale et favorisant la réparation épithéliale via la production d’HGF. Lesdonnées physiopathologiques obtenues pourraient permettre d’envisager la reprogrammation anti-inflammatoiredes macrophages comme une cible thérapeutique du SDRA en cas d’excès d’inflammation ou de fibro-proliférationavec réparation aberrante.

  • Titre traduit

    Influence of the alveolar environment on monocytes/macrophages during the Acute Respiratory Distress Syndrome : role on alveolar repair


  • Résumé

    Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is the most severe form of acute lung injury. ARDS is characterized bydiffuse alveolar damage followed by a phase of alveolar repair necessary to recovery. Althoughmonocytes/macrophages are key actors of pathogenicity and resolution of ARDS, little is known about theirpolarization and role on alveolar repair during human ARDS. The hypothesis of our studies was that ARDS alveolarenvironment modulates differentiation and polarization of monocytes and macrophages, and that polarizedmacrophages are involved in alveolar repair and its regulation. The main results of our work have shown that: 1)ARDS alveolar environment inhibited monocytes differentiation into fibrocytes (mesenchymal progenitorsassociated with fibroprolifération and a poor prognosis), mainly through its Serum Amyloid P (SAP) content,originating, at least in part, from the release of SAP associated with lung connective tissue during ARDS; 2) ARDSalveolar environment drove an anti-inflammatory macrophage polarization, close to that induced by IL-10 in vitro;3) anti-inflammatory macrophages polarized by broncho-alveolar lavage (BAL) from ARDS patients favored alveolarepithelial repair through a polarization-dependent production of Hepatocyte Growth Factor (HGF). This HGFproduction is amplified by an autocrine PTGS2/PGE2 dependent loop in human macrophages; 4) these results mayhave clinical relevance, since sCD163 (a marker of anti-inflammatory polarization) and HGF concentrations,expressed relatively to BAL macrophage count, were higher in ARDS survivors than non-survivors. Taken together,our works demonstrate for the first time the beneficial role of the ARDS alveolar environment onmonocytes/macrophages, inhibiting their differentiation into fibrocytes, thus limiting excessive lungfibroproliferation, and inducing an anti-inflammatory macrophage polarization, thus limiting the inflammationgenerated by the initial alveolar damage and favoring epithelial repair through HGF production. The datapresented in this thesis may allow considering anti-inflammatory macrophage repolarization as a potential newtherapeutic target of ARDS with excessive inflammation or fibro-proliferation with aberrant repair.


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