Etude du rôle d'ETO2 et GLIS2 dans la transformation par la fusion ETO2-GLIS2 dans les leucémies aiguës mégacaryoblastiques pédiatriques

par Cathy Ignacimouttou

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Thomas Mercher.

Soutenue en 2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les leucémies aiguës mégacaryoblastiques (LAM7) sont un sous-type rare de leucémie aiguë myéloïde diagnostiquées majoritairement chez les jeunes enfants. Les mécanismes moléculaires de transformation des LAM7 exprimant la fusion ETO2-GLIS2 étaient inconnus. La caractérisation de la contribution relative d'ETO2 et de GLIS2 dans la transformation des cellules hématopoïétiques par la fusion ETO2-GLIS2 montre que : 1- GLIS2 contribue au phénotype mégacaryocytaire et 2-l'augmentation de l'auto-renouvellement des progéniteurs induite par la fusion résulte d'une synergie entre les fonctions d'ETO2 et GLIS2. D'autre part, la fusion peut dimériser et interagir avec ETO2 sauvage. L'interférence spécifique avec un peptide correspondant au domaine d'interaction protéique NHR2 d'ETO2 inhibe cette oligomérisation, réverse la signature transcriptionnelle induite par la fusion et abroge le développement leucémique in vivo de cellules de patients LAM7 humaines exprimant ETO2-GLIS2. La proximité des lignages érythroïdes et mégacaryocytaires et la présence d'altérations génétiques d'ETO2 retrouvées dans les leucémies mégacaryoblastiques et érythroïdes (LAM6) m'a conduite à développer, des xénogreffes d'échantillons de patients LAM6. Les premières analyses fonctionnelles montrent que, dans la majorité des cas, les LAM6 présentent des phénotypes comparables à différentes étapes de la différenciation érythroïde normale. Les altérations génétiques retrouvées montrent plusieurs mutations de gènes codants pour des régulateurs chromatiniens, des gènes d'épissage, des cohésines et des facteurs de transcription suggérant des mécanismes moléculaires communs au cours de la transformation leucémique.

  • Titre traduit

    Study of the role of ETO2 and GLIS2 in ETO2-GLIS2 transformation in pediatric acute megakaryoblastic leukemia


  • Résumé

    Acute megakaryoblastic leukemia (AML-M7) represent a rare subtype of acute myeloid leukemia mainly diagnosed in young children. In almost all cases, M7 are characterized by expression of oncogenic fusion including ETO2-GLIS2 fusion and for which the molecular mechanisms of transformation were unknown. During this work, I characterized the relative contribution of ETO2 and GLIS2 in the transformation of hematopoietic cells by the fusion ETO2- GLIS2. I have shown that the GLIS2 function induces megakaryocytic phenotype and both ETO2 and GLIS2 contribute to the increase of self-renewing progenitors induced by the fusion. Moreover, I have shown that ETO2-GLIS2 dimerizes and interacts with wild type ETO2. Specific interference with a peptide corresponding to the NHR2 domain of ETO2 inhibited the oligomerization, reversed transcriptional signature of the fusion, increased the megakaryocytic differentiation of leukemic blasts and abrogated leukemia development in vivo of M7 patients cells expressing ETO2-GLIS2. Megakaryocyte and erythrocyte lineages proximity and the presence of genetic alterations found in the ETO2 megakaryoblastic leukemia (AML-M7) and erythroid (AML-M6) led me to develop a xenograft strategy with AML-M6 patients samples in immunodeficient mice. This allowed me to characterize their genetic alterations to achieve functional analyzes. Preliminary results show that in most cases, AML-M6 have phenotypes similar to normal erythroid differentiation steps. Moreover, several mutations of genes coding for chromatin regulators, splice genes, cohesins and transcription factors suggest that the molecular mechanisms are common during leukemic transformation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (249 p.)
  • Annexes : 305 réf.

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  • Cote : TS (2016) 054
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