Development of Computational Methods to Predict Protein Pocket Druggability and Profile Ligands using Structural Data

par Alexandre Borrel

Thèse de doctorat en Bioinformatique, analyse des génomes, et modélisation

Sous la direction de Anne-Claude Camproux et de Henri Xhaard.

Soutenue en 2016

à Sorbonne Paris Cité en cotutelle avec Faculty of pharmacy (Helsinki) , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (autre partenaire) .

  • Titre traduit

    Modélisation des poches protéiques et prédiction de profils de ligands associés


  • Résumé

    Cette thèse présente le développement de méthodes et d'outils informatiques basés sur la structure tridimensionnelle des complexes protéine-ligand. Ces différentes méthodes sont utilisées pour extraire, optimiser et prédire des données à partir de la structure des complexes afin d'améliorer la modélisation et la compréhension de la reconnaissance entre une protéine et un ligand. Ce travail de thèse est divisé en cinq projets. En complément, une étude sur le positionnement des molécules d'eau dans les sites de liaisons a aussi été développée et est présentée. Dans une première partie un modèle statistique, PockDrug, a été mis en place. Il combine trois propriétés de poches protéiques (l'hydrophobicité, la géométrie et l'aromaticité) pour prédire la druggabilité des poches protéiques, si une poche protéique peut lier une molécule drug-like. Le modèle est optimisé pour s'affranchir des différentes méthodes d'estimation de poches protéiques. La qualité des prédictions, est meilleure à la fois sur des poches estimées à partir de protéines apo et holo et est supérieure aux autres modèles de la littérature (Publication I). Le modèle PockDrug est disponible sur un serveur web, PockDrug-Server (http://pockdrug. Rpbs. Univ-paris diderot. Fr) qui inclus d'autres outils pour l'analyse et la caractérisation des poches protéiques. Dans un second temps un protocole, basé sur la superposition de protéines homologues a été développé pour extraire des replacements structuraux de groupements chimiques fonctionnels è partir de la Protein Data Bank (PDB). Appliqué aux phosphates, un grand nombre de remplacements non-polaires ont été identifié pouvant notamment être chargés positivement. Quelques mécanismes de remplacements ont ainsi pu être analysé. Nous avons, par exemple, observé que le ligand adopte une configuration en forme U dans les sites de liaison des nucléotides indépendamment de la phylogénétique des protéines (Publication III). Dans une quatrième partie, la prévalence des ponts salins de cinq groupements chimiques basiques a été étudié dans les complexes protéine-ligand. Ainsi le pourcentage de pont salin fluctue de 70% pour le guanidinium à 16% pour l'amine tertiaire qui a le plus faible volume disponible autour de lui pour accueillir un group pouvant interagir. L'absence d'acide fort comm( l'acide carboxylique pour former un pont salin est remplacé par un milieu enrichis en groupement chimiques fonctionnels avec des propriétés acides comme l'hydroxyle, le phénol ou encore les molécules d'eau (Publication IV). Dans un dernier temps un outil permettant l'analyse des poses de ligand obtenues par une méthode d'ancrage moléculaire a été développé. Cet outil compare ces poses à un ligand de référence, qui peut être une molécule différente en combinant l'information du chevauchement de forme de la pose et du ligand de référence et un score de Jaccard basé sur une comparaison des empreintes d'interaction moléculaires du ligand de référence et de la pose. Cette méthode a été utilisé dans l'analyse des résultats d'ancrage moléculaires pour des ligands actifs pour les récepteurs aux orexine 1 et 2. Ces ligands actifs ont été trouvés à partir de résultats combinant un criblage virtuel et expérimental. La revue de la littérature associée est focalisée sur la reconnaissance moléculaire d'un ligand pour une protéine et présente diffèrent concepts et challenges pour la recherche de nouveaux médicaments


  • Résumé

    This thesis presents the development of computational methods and tools using as input three-dimensional structures data of protein-ligand complexes. The tools are useful to mine, profile and predict data from protein-ligand complexes to improve the modeling and the understanding of the protein-ligand recognition. This thesis is divided into five sub-projects. In addition, unpublished results about positioning water molecules in binding pockets are also presented. I developed a statistical model, PockDrug, which combines three properties (hydrophobicity, geometry and aromaticity) to predict the druggability of protein pockets, with results that are not dependent on the pocket estimation methods. The performance of pockets estimated on apc or holo proteins is better than that previously reported in the literature (Publication I). PockDruç is made available through a web server, PockDrug-Server (http://pockdrug. Rpbs. Univ-paris-diderot. Fr), which additionally includes many tools for protein pocket analysis and characterization (Publication II). I developed a customizable computational workflow based on the superimposition of homologous proteins to mine the structural replacements of functional groups in the Protein Data Bank (PDB). Applied to phosphate groups, we identified a surprisingly high number of phosphate non-polar replacements as well as some mechanisms allowing positively charged replacements. In addition, we observed that ligands adopted a U-shape conformation at nucleotide binding pockets across phylogenetically unrelated proteins (Publication III). I investigated the prevalence of sait bridges at protein-ligand complexes in the PDB for five basic functional groups. The prevalence ranges from around 70% for guanidinium to 16% for tertiary ammonium cations, in this latter case appearing to be connected to a smaller volume available for interacting groups. In the absence of strong carboxylate-mediated sait bridges, the environment around the basic functional groups studied appeared enriched in functional groups with acidic properties such as hydroxyl, phenol groups or water molecules (Publication IV). I developed a tool that allows the analysis of binding poses obtained by docking. The tool compares a set of docked ligands to a reference bound ligand (may be different molecule) and provides a graphic output that plots the shape overlap and a Jaccard score based on comparisor of molecular interaction fingerprints. The tool was applied to analyse the docking poses of active ligands at the orexin-1 and orexin-2 receptors found as a result of a combined virtual and experimental screen (Publication V). The review of literature focusses on protein-ligand recognition, presenting different concepts and current challenges in drug discovery

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XXVI- 139 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.115-139. Annexes

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS (2016) 052
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