Etude du vieillissement des cellules souches hématopoïétiques : rôle de l'axe miR125b/SUV39H1/H3K9me3

par Dounia Djeghloul

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Michèle Goodhardt.

Soutenue en 2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) assurent la production et le renouvellement continu des cellules sanguines tout au long de la vie d'un individu. Bien que le nombre de CSH augmente avec l'âge, leur capacité à générer la lignée lymphoïde B diminue alors que leur potentiel de différenciation myéloïde est maintenu. Les mécanismes responsables du vieillissement des CSH restent en grande partie inconnus. Mon projet de thèse a consisté à étudier les mécanismes épigénétiques responsables du vieillissement des CSH. Ce travail a montré une diminution de la modification répressive H3K9me3 et de la formation de l'hétérochromatine, impliquant l'histone méthyltransférase SUV39H1 et le miR-125b, dans les CSH avec l'âge. SUV39H1 catalyse la triméthylation de la lysine 9 de l'histone H3 (H3K9me3), et constitue un des principaux facteurs responsables de la formation de l'hétérochromatine. SUV39H1 est fortement exprimée dans les CSH de sujets jeunes et son inhibition conduit à une baisse du niveau de H3K9me3 et à une diminution de la capacité des CSH à générer des cellules B sans modifier leur potentiel myéloïde. L'expression de SUV39H1 diminue dans les CSH humaines et murines avec l'âge conduisant à une diminution de l'histone 1-13K9me3, et à une désorganisation de l'hétérochromatine associée à une dérépression transcriptionnelle de plusieurs régions génomiques répétées. La réexpression de SUV39H1 dans des CSH âgées augmente leur potentiel de différenciation B. Par ailleurs, mes travaux de thèse ont également permis d'identifier SUV39H1 comme étant un gène cible du miR-125b dans les CSH humaines. L'expression du miR-125b augmente dans les CSH avec l'âge et cette augmentation pourrait conduire à la diminution de SUV39H1 et à l'altération de l'hétérochromatine observées dans les CSH d'individus âgées. De plus, le miR-125b peut également jouer un rôle dans la perte du potentiel B des CSH avec l'âge. La surexpression du miR-125b dans les CSH diminue leur potentiel de différenciation B tandis que l'inhibition de l'activité de ce miR améliore le potentiel de différenciation B des CSH de personnes âgées, atténuant ainsi leur biais de différenciation myéloïde. L'ensemble de ce travail indique que la voie du miR¬125b/SUV39H1 joue un rôle important dans la régulation de la chromatine des CSH et dans la perte du potentiel de différenciation B des CSH au cours du vieillissement.


  • Résumé

    Hematopoietic stem cells (HSC) produce ail blood cell lineages during the life of an indiv idual. With age, there is an increase in the number of HSC, and aged HSC have a reduced ability to generate B lymphoid cells whereas their myeloid lineage potential remains unchanged or even increases. The molecular mechanisms leading to HSC aging remain unclear. The aim of my thesis project was to identify epigenetic mechanisms implicated in the loss of HSC B cell potential with age. This work has allowed us to identify the histone methyltransferase SUV39H1 and regulation of heterochromatin as critical factors in the maintenance of HSC B cell potential. SUV39H1 catalyzes trimethylation of lysine 9 of histone H3 (H3K9me3) and is one of the principal enzymes involved in heterochromatin formation. SUV39H1 is highly expressed in HSC and pharmacological or siRNA-mediated inhibition of SUV39H1 in human HSC results in decreased H3K9me3 and reduced generation of B but not myeloid cells following in vitro differentiation. With age there is a decrease in the expression of SUV39H1 in both human and mouse HSC, leading to a decrease in global levels of H3K9me3. The resulting relaxation of heterochromatin structure leads to transcriptional

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Informations

  • Détails : 1 vol. (214 p.)
  • Annexes : 353 réf.

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  • Cote : TS (2016) 047
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