Rôles respectifs des oestrogènes et des gonadotropines sur la pathogenèse des tumeurs ovariennes de la granulosa et sur l'activité de l'ovaire avant la puberté

par Charlotte François

Thèse de doctorat en Biomolécules, biologie structurale, pathologies et biothérapies

Sous la direction de Joëlle Cohen-Tannoudji.

Soutenue en 2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les tumeurs de la granulosa sont rares et agressives. Des récurrences peuvent apparaître plus de 10 ans après l'ablation de la tumeur primaire, provoquant le décès de 80% des patientes. Cette maladie s'accompagne d'une hyperoestrogénie dans 70% des cas. La première partie de ma thèse met en évidence que l'E2 limiterait l'essaimage des métastases des tumeurs de la granulosa. En effet, les études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires, issues d'une tumeur primaire de la granulosa humaine (C0V434) ou de métastases (KGN), montrent que l'E2 n'affecte pas leur prolifération, mais diminue significativement la capacité migratoire et invasive des cellules KGN. Cet effet est provoqué par un mécanisme rapide non génomique, qui inhibe l'activité de ERK1/2 via le récepteur GPER (François et al. , 2015). La "mini-puberté", présente chez les mammifères après la naissance, est caractérisée par des quantités très élevées de gonadotropines (LH et FSH) et d'E2. Cette activation précoce de l'axe gonadotrope se produit au moment où l'ovaire possède des follicules en croissance. La seconde partie de ma thèse montre que les niveaux élevés de FSH dans la période infantile sont indispensables pour optimiser la production d'E2 par les follicules tout en bloquant leur croissance, les protégeant ainsi d'une maturation trop précoce. En effet, les études in vivo et ex vivo révèlent que les concentrations élevées de FSH assurent une production significative d'E2 en augmentant l'expression de l'aromatase, mais qu'elles n'ont plus d'action sur l'induction de l'expression de la cycline D2, un facteur essentiel pour la prolifération des cellules de la granulosa (François et al. , en préparation).

  • Titre traduit

    Respective roles of estrogen and gonadotropins on the pathogenesis of ovarian granulosa cell tumors and ovarian activity before puberty


  • Résumé

    The granulosa cell tumors are rare and aggressive. Recurrences may appear more than 10 years after the removal of the primary tumor, causing the death of 80% of patients. This disease is accompanied by hyperestrogenism in 70% of cases. The first part of my thesis shows that E2 limit spreading of metastases from granulosa cell tumors. Indeed, in vitro studies on cell lines-derived from a primary tumor of human granulosa (C0V434) or from metastases (KGN) highlight that E2 did not affect their proliferation, but significantly reduces the capacity of migration and invasion of KGN cells. This effect is caused by a rapid non-genomic mechanism that inhibits the activity of ERK1 / 2 via the GPER receptor (François et al. , 2015). The "mini-puberty", present in mammals after birth, is characterized by very high amounts of gonadotropins (LH and FSH) and E2. This early activation of the hypothalamic—pituitary—gonadal axis occurs at a time when the ovary contains growing follicles. The second part of my thesis shows that high levels of FSH in infantile period are essential to optimize the production of E2 by the follicles white blocking their growth and protecting them from premature maturation. Indeed, in vivo and ex vivo studies highlight that high concentrations of FSH provide significant production of E2 by increasing the expression of aromatase, but that they have no more action on the induction of the expression of cyclin D2, a key factor in the proliferation of granulosa cells (François et al. , in preparation).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (124 p.)
  • Annexes : 471 réf.

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  • Cote : TS (2016) 036
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