Neonatal regulatory B cell interaction with respiratory syncytial virus early in life

par Dania Zhivaki

Thèse de doctorat en Immunologie B3MI

Sous la direction de Richard Lo-Man.

Soutenue en 2016

à Paris 7 , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) .

  • Titre traduit

    = Etude de l'interaction entre les lymphocytes B régulateurs et le virus respiratoire syncytial dans la bronchiolite sévère du nourrisson


  • Résumé

    Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la cause majeure des infections sévères des voies respiratoires basses chez les nourrissons entraînant une hospitalisation, alors qu'il conduit à une infection asymptomatique chez les enfants plus âgés et les adultes. Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans la pathophysiologie liée à l'infection au VRS, qui est caractérisée par un biais Th2. Au cours de mes travaux, nous avons analysé le rôle d'une population de lymphocytes B abondante durant la période néonatale (nBreg). Cette population possède des propriétiés immuno-régulatrices grâce à la production d'une cytokine anti-inflammatoire, l'IL-10. Nous avons démontré que les cellules nBregs sont une cible privilégiée du VRS. Ces cellules sont activées, produisent de l'IL-10 suite à leur exposition au virus in-vitro , et sont également trés permissives au VRS. Nous avons mis en évidence une correlation positive entre la fréquence de ces nBreg et la sévérité de la maladie chez les nourrissons souffrant de bronchiolite aigue. Nous avons pu aussi retrouver cette population dans les secretions au niveau du tractus respiratoire chez les enfants infectés où ces cellules étaient préférentiellement infectées par le VRS. In-vitro nous avons demontré que les cellules nBreg inhibent la polarisation Th1. In-vivo, nous avons aussi remarqué une correlation négative entre la fréquence des lymphocytes CD4 effectrices mémoires CXCR3+ correpondant aux cellules Th1 et la sévérité de la maladie. De plus, la fréquence des cellules Th1 circulant dans le sang était fortement réduite lorsque les cellules nBreg sont infectées au niveau des voies respiartoires, suggérant une association directe entre les cellules nBreg et l'inhibition de la polarisation Th1. En résumé nous avons mis en évidence une nouvelle sous-population de lymphocytes B, comme étant une nouvelle cible cellulaire du virus et pouvant contribuer à la mauvaise maîtrise de l'infection et à l'immuno-pathologie chez les nourissons infectés par le VRS. En conclusion, nous avons prouvé que les cellules nBreg peuvent représenter un nouveau outil de pronostic concernant la sévérité de la bronchiolite, et potentiellement une cible pour le développement d'interventions thérapeutiques dans le contexte d'une bronchiolite aigue lors d'une primo-infection par le VRS.


  • Résumé

    Human respiratory syncytial virus (HRSV) is recognized as the major cause of severe lower tract respiratory infections in the paediatric population, particularly in very young infants leading to hospitalization and respiratory assistance. While HRSV infection is asymptomatic in older children and adults, early life infection is considered as a risk factor for asthma development and recurrent wheezing later in life. Newborns and very young infants are highly susceptible to infections. The host immune responses appear to play a significant rote in the pathogenesis of HRSV disease, which is associated with a Th2 biased response and exacerbation of airway inflammation. In infants with primary HRSV infection, fatal outcomes of the disease were associated with massive pulmonary B cells infiltration, but the rote of these cells remains to be assessed. Here, we analysed in newborns the B cell compartment using high-content mass and flow cytometry, transcriptomics and functional studies. We identified a population of neonatal B lymphocytes (nBregs) with immunosuppressive activity via the production of IL-10. We showed that nBregs represent a new target for HRSV. We found that HRSV activates nBreg cells and induces their IL-10 production. We also evidenced in-vitro that nBregs are highly permissive to HRSV infection. Furthermore, we provided clinicat proofs of a positive correlation between the high frequency of nBregs in the blood and the severity of bronchiolitis in hospitalized children. Lnterestingly, nBreg cells were found in the nasopharyngeal aspirates of infected children, and were preferentially infected with the virus. Ln-vitro nBregs were able to control the development of IFN-y -producing Th1 cells, and in-vivo we found that the frequency of CXCR3+ memory Th1 cells negatively correlated with the disease severity. In addition, when nBreg cells were infected in the nasal washes of infected infants, a significantly lower frequency of CXCR3+ Th1 cells was found in the blood, indicating a direct rote of nBregs in Th1 cells inhibition. Ln summary, we identified nBregs as a new target for HRSV and we suggest that nBregs may contribute to the poor control of infection and to immunopathology. NBregs represent a prognosis tool to determine bronchiolitis severity and a potential target for the development of therapeutic intervention in the context of acute RSV infection and related asthma development.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 p.)
  • Annexes : 300 réf.

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  • Cote : TS (2016) 003
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