Voies de signalisation dépendantes de la protéine prion : de la physiologie à la pathologie

par Théo Z. Hirsch

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Sophie Mouillet-Richard.

Soutenue le 24-11-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Sonia Garel.

Le jury était composé de Sophie Mouillet-Richard, Sonia Garel, Olivier Andréoletti, Human Rezaei, Pierre Aucouturier, Carole Crozet.

Les rapporteurs étaient Olivier Andréoletti, Human Rezaei.


  • Résumé

    La conversion de la protéine prion cellulaire PrPC en une isoforme pathologique, la protéine prion scrapie PrPSc, est à l'origine d'un groupe de maladies neurodégénératives, les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST). De nombreux travaux indiquent que la toxicité de la PrPSc implique une déviation de la fonction normale de la PrPC, cependant le rôle physiologique de la protéine prion n’est que partiellement compris. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à identifier des voies de signalisation mobilisées par la PrPC qui pourraient à la fois rendre compte du rôle de cette protéine dans le développement du système nerveux et être impliquées dans la pathogénèse des EST. Nous montrons que la protéine prion contrôle l’activité de la voie Notch, une voie de signalisation qui joue un rôle majeur dans le développement mais également dans l’homéostasie du système nerveux central et la plasticité synaptique. Dans des modèles ex vivo et in vivo d’EST, nous mettons en évidence une diminution de l’activité de la voie Notch, ainsi que de l’expression des récepteurs de la famille Eph - connus pour leur implication dans l’activité synaptique. Cette diminution des Eph est retrouvée dans des cellules dépourvues de PrPC. Ainsi, l’observation d’un profil similaire entre la perte d’expression de la PrPC et l’infection par les prions renforce l’idée d’une déviation de la fonction normale de la PrPC par la PrPSc. Des inhibiteurs de l’activité histone désacétylase (HDAC) permettent de rétablir l’expression des acteurs de la voie Notch et des récepteurs Eph aussi bien dans les cellules déplétées en PrPC que dans celles infectées par les prions, suggérant que des mécanismes épigénétiques sont impliqués dans le contrôle transcriptionnel de ces gènes par la protéine prion. Ce travail fournit les bases pour évaluer un effet bénéfique des inhibiteurs de HDAC dans un modèle de souris infectées par les prions et ainsi déterminer si les HDAC pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre les EST.

  • Titre traduit

    Prion protein-dependent cell signalling : from physiology to pathology


  • Résumé

    The conversion of the cellular prion protein PrPC into a pathogenic isoform, the scrapie prion protein PrPSc, lies at the root of a group of neurodegenerative disorders known as Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSEs). Several lines of evidence indicate that PrPSc-mediated toxicity involves a subversion of PrPC normal function, however, our knowledge of PrPC physiological role is still far from complete. In this work, we sought to identify signalling pathways mobilized by PrPC that could accommodate both its role in central nervous system development and its implication in TSE pathogenesis. We show that the prion protein controls the activity of the Notch pathway, which plays an overriding role during embryonic development as well as central nervous system homeostasis and synaptic plasticity. In both ex vivo and in vivo models of TSE, we monitored a decrease in Notch activity, together with reduced expression of Eph receptors, which are key players in synaptic activity. The reduction in Eph is also found in PrPC-depleted cells. Hence, our observation of a similar signature of PrPC depletion and prion infection strengthens the view that PrPSc diverts PrPC function. We found a restoration of Notch and Eph effectors expression in response to histone deacetylase (HDAC) inhibitors, both in PrPC-depleted and prion-infected cells, suggesting that epigenetic mechanisms are involved in the PrP-dependent transcriptional control of these genes. This work provides a foundation for assessing a beneficial effect of HDAC inhibition in prion-infected mice and thereby defining whether HDAC could represent novel therapeutic targets to combat TSEs.

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