Méta-analyse en réseau cumulative et dynamique

par Perrine Créquit

Thèse de doctorat en Épidémiologie

Sous la direction de Philippe Ravaud.

Le président du jury était France Mentré.

Le jury était composé de Philippe Ravaud, France Mentré, Christos Chouaïd, Guy Launoy, Thomas Similowski, Michel Cucherat, Ludovic Trinquart.

Les rapporteurs étaient Christos Chouaïd, Guy Launoy.


  • Résumé

    Les revues systématiques sont des outils indispensables à la synthèse des connaissances en évaluation thérapeutique. Il est désormais fréquent que plusieurs traitements soient disponibles pour une même indication. L’objectif des patients et des cliniciens est alors de savoir quels sont, parmi l’ensemble des traitements disponibles, le(s) meilleur(s). Compte tenu de la nécessité de synthétiser les données disponibles pour tous les traitements et de maintenir cette synthèse à jour, notre objectif était d’évaluer les limites du système actuel de synthèse et de développer une méthodologie alternative. Nous avons d’abord évalué la capacité des revues systématiques à prendre en compte l’ensemble des preuves disponibles sur l’effet des multiples traitements. Nous avons utilisé l’exemple des traitements de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules métastatique non muté pour EGFR ou de statut inconnu. Nous avons montré que les 29 revues systématiques publiées jusque 2015 sur cette question, considérées collectivement, fournissaient une synthèse fragmentée et non à jour de la preuve disponible. Au moins 40% des 77 essais, des 45 traitements, des 54 comparaisons de traitements et des 28 636 patients n’étaient constamment pas pris en compte dans les revues systématiques. Nous avons discuté les raisons pour lesquelles le système de synthèse des données actuel ne permettait pas de couvrir l’ensemble des données disponibles. Nous avons ensuite développé une nouvelle forme de synthèse de la preuve disponible au cours du temps, la méta-analyse en réseau cumulative et dynamique. Elle consiste à passer d’une série de méta-analyses à une méta-analyse en réseau unique, incluant l’ensemble des traitements disponibles pour une indication donnée, avec une mise à jour du réseau d’essais et de la synthèse des données dès que les résultats d’un nouvel essai deviennent disponibles. Elle débute par une méta-analyse en réseau initiale suivie d’une succession de mises à jour répétées à intervalles réguliers. Nous avons décrit les étapes méthodologiques, et développé le protocole d’une étude de preuve de concept, appliquée aux traitements de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules. Enfin, nous avons réalisé la méta-analyse en réseau initiale sur ce même exemple. Nous avons inclus 98 essais randomisés évaluant 60 traitements chez 34 179 patients. Nous avons montré que les traitements par immunothérapie (nivolumab et pembrolizumab) avaient un effet sur la survie globale supérieur aux chimiothérapies et thérapeutiques ciblées actuellement recommandées (nivolumab versus docetaxel HR=0,68 (IC95% 0,55-0,83) ; versus pemetrexed HR=0,65 (0,5-0,83) ; versus erlotinib HR=0,66 (0,51-0,84) and versus gefitinib HR=0,65 (0,51-0,82)). Les résultats étaient similaires pour le pembrolizumab. Pour la survie sans progression, le nivolumab avait aussi un effet supérieur aux quatre traitements recommandés. La méta-analyse en réseau cumulative et dynamique pourrait devenir l’outil permettant de changer de paradigme dans la synthèse des connaissances afin d’améliorer la prise de décision médicale.

  • Titre traduit

    Live cumulative network meta-analysis


  • Résumé

    Systematic reviews are essential tools to synthesize available evidence for therapeutic evaluation. Multiple treatments are now frequently available for a given condition. Patients and physicians want to know which one is the best among all treatments. Thus we need to retrieve and synthesize all available evidence across all treatments and furthermore to maintain it updated when new evidence and new treatments become available. Our objective was to evaluate the limits of the current ecosystem of evidence synthesis and to develop an alternative methodology. We have first assessed the capacity of systematic reviews to cover all available evidence of multiple treatments. We took the example of second-line treatments of advanced non-small cell lung cancer with EGFR wild-type or unknown status. We have shown that the 29 systematic reviews published in this condition up to 2015, considered collectively, failed to provide a complete and updated synthesis of all available evidence. Almost 40% of the 77 trials, of the 45 treatments, of the 54 treatment comparisons and of the 28,636 patients were always missing from systematic reviews. We have discussed the reasons why the ecosystem of evidence synthesis fails to encompass all available evidence. We then developed a new paradigm to synthesize evidence over time called live cumulative network meta-analysis. This new concept consists in switching from a series of standard meta-analyses to a single network meta-analysis covering all treatments and systematically updated as soon as the results of a new trial become available. Live cumulative network meta-analysis is initiated with a network meta-analysis which is iteratively updated. We have described the methodological steps, developed the protocol of a proof-of-concept study applied to second-line treatments of advanced non-small cell lung cancer. Finally, we have performed the initial network meta-analysis in this condition. We have included 98 trials including 34,179 patients and assessing 60 treatments. We have shown that nivolumab was more effective in term of overall survival compared to docetaxel HR=0.68 (IC95% 0.55-0.83), to pemetrexed HR=0.65 (0.5-0.83), to erlotinib HR=0.66 (0.51-0.84) and to gefitinib HR=0.65 (0.51-0.82). Similar results were found with pembrolizumab. In progression free survival, nivolumab had a more important treatment effect compared to the four recommended treatments. Live cumulative network meta-analysis should become a paradigmatic shift for systematic reviews and meta-analysis in order to improve medical decision making.

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